胃癌组织中Mucin17的基因突变及其抗炎作用的分子调控机制

In our previous study, we constructed mutational landscape of gastric cancer by exomic sequencing 125 gastric cancer tissues and matched normal tissues. Through survival analysis, we found that 57.0% mutant genes (including Mucin17，MUC17 ) were associated with well prognosis. In this study, we study the function of mutant MUC17 to explore the mechanism that patients carried mutant MUC17 had a better prognosis. Our result showed that the expression of Mutant type was higher than wild type MUC17 and the expression of mutant type MUC17 was associated with inflammation factor. Mutant MUC17 inhibits gastric cancer cell proliferation and defenses inflammation through its constant EGF domain. That might be the mechanism that mutant MUC17 benefits patients’ survive. In this study, we will explore the function and mechanism of mutant MUC17, these results will offer the new strategy for gastric cancer study and relation between gene mutation and cancer.

在我们的前期研究中，对125对胃癌配对组织进行外显子测序研究，构建了基因突变图谱。通过分析基因突变与预后的关系发现，包括粘蛋白17（Mucin17，MUC17）在内的57.0%的突变基因与病人的预后较好相关。在本课题中，我们以突变频率较高的MUC17为研究对象，阐明携带突变型MUC17的患者预后相对较好的分子机制。我们的结果表明：突变型MUC17在胃癌组织中的表达显著增加，且与炎症因子的表达正相关；突变型MUC17通过其保守的EGF样结构域发挥其抑制胃癌细胞增殖及抗炎的功能；这一发现提示突变型MUC17的作用可能与机体适应环境暴露密切相关。为此，我们将对突变型MUC17在胃癌中的生物学作用和分子调控机制进行深入探讨，为胃癌的诊治，甚至为基因突变和肿瘤的关系研究提供新的思路和科学依据。

胃粘膜屏障的破坏是胃癌发生发展的始动因素，而慢性炎症是胃癌发生的主要诱因，其可通过影响DNA修复，诱导突变的发生。基因突变是癌症发生发展过程中最关键的生物学事件，然而至今仍缺乏基因突变与病人预后的关系的研究。对于胃癌的研究，我们只有同时考虑基因突变、胃黏膜保护屏障和炎症三个因素，才能对该复杂疾病进行全面的、系统的研究。黏蛋白家族（MUCINs）是胃粘膜屏障的主要组成成分，结合TCGA数据和我们的研究队列发现，在胃癌组织中黏蛋白家族成员之一MUC17的突变频率最高，且突变型MUC17的高表达高于野生型MUC17；更为重要的是MUC17的高表达于胃癌组织且与患者的良好预后显著相关。由此可见，MUC17（高表达于癌组织与患者良好预后相关）不同于癌基因（高表达于癌组织与患者不良预后相关）或抑癌基因（低表达于癌组织与患者不良预后相关）的特征，为了研究产生这种现象的机制，我们深入的研究了炎症因子与MUC17的相互作用。结果显示，炎症因子可通过调控炎症相关转录因子CDX1的表达正向调控MUC17的表达；相反的，MUC17通过其保守的EGF样结构域与MYH9相互作用并上调MYH9的表达，从而稳定了MYH9-p53-Rho正反馈通路，导致p38通路的活化，因而抑制了NFkB通路，最终抵御了炎症因子的作用，使炎症和MUC17的表达达到动态平衡，进而减缓肿瘤的生长速度，从而延长了患者的生存期。根据该研究我们提出了不同于癌基因或抑癌基因的一类新基因，其在肿瘤组织中高表达抑制肿瘤细胞增殖，从而利于患者的生存，我们称之为适应性基因。