正向调控密闭隔离环境人员情绪的肠道微生物作用机制研究

People such as astronauts and submariners who work in a closed and isolated environment for a long time can easily refer to emotional problems, which may further influence mental health. Gut microbiota can influence emotion through the microbiota-gut-brain axis. In our previous studies, we found multiple strains of psychobiotics with the “Yuegong 365” project in the closed experimental bioregenerative life support system-“Lunar Palace 1”. However, the mechanisms of psychobiotics’ influence on mood state are not fully understood. In this project, for the first step, we aim to investigate the mechanisms of the single strain psychobiotics’ influence on host’s mood using germ-free depressed rat model and by analyzing mood parameters, as well as feces, urine, and saliva of the crew in the “Yuegong 365” project. Data of gut microbial community, fatty acid, cytokine and hormone levels, etc. will be gathered. For the second step, we plan to interpret the mechanism of the influence of multiple strains of psychobiotics on host’s mood with a random forest process. For the last step, we plan to clarify the mechanisms based on random forests algorithm in combination with deep neural network for revealing how single strain and multiple strains of psychobiotics influence host’s mood by affecting host’s gut microbial community, through in vitro culturing experiment and in vivo study with depressed rat model. This research will establish a theoretical foundation for clinical application of gut microbiota modulation for the maintenance of mood health of people who work in a closed and isolated environment.

航天员、潜艇艇员等长时间处于密闭隔离环境中易引发情绪问题影响心理健康。肠道微生物可通过“微生物-肠-脑”轴而发生作用影响情绪。申请人前期借助空间生命保障地基实验装置“月宫一号”内开展的人员长期密闭隔离的“月宫365”实验，发现确定了多株精神益生菌。但这些菌株影响宿主情绪机制尚不清楚。针对此问题，本研究首先通过分析“月宫365”实验的人员情绪数据、粪便菌群结构和脂肪酸成分、尿液和唾液样品中的细胞因子及激素水平等数据，结合无菌鼠抑郁模型实验，阐释单株精神益生菌影响情绪作用机理；采用随机森林机器学习方法，明确多株精神益生菌组合的协同交互作用直接影响宿主情绪机制。最后通过非无菌鼠抑郁模型实验和体外共培养实验，采用随机森林和深度神经网络相结合方法，分析明确精神益生菌单株及其组合通过影响宿主肠道菌群结构而间接作用于宿主情绪机制。本研究将为临床定向操控肠道菌群促进密闭环境人员情绪健康提供科学基础。

航天员、潜艇员等由于长时间处于密闭隔离的工作环境，会导致工作人员长期处于慢性应激状态，容易诱发心理疾病。近来很多研究表明，“微生物-肠-脑”轴在调节大脑功能方面起着关键作用，尤其是在情绪处理和行为方面。随着精神益生菌的临床前研究显示出令人兴奋的结果，调节肠道菌群组成改善和治疗精神疾病逐渐成为研究的热点，肠道菌群被认为是维持和改善心理健康的新途径。然而，这些精神益生菌影响宿主情绪机制尚不清楚。本项目基于“月宫365”实验筛选确定了四株潜在精神益生菌Bacteroides uniformis、Roseburia inulinivorans、 Eubacterium rectale 和 Faecalibacterium prausnitzii，并利用宏基因组、宏蛋白组和代谢组等多组学明确了这四株潜在精神益生菌影响情绪的作用机理，即：1，通过发酵膳食纤维产生丁酸等短链脂肪酸；2，通过调节天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸等氨基酸神经递质的代谢途径（如转化谷氨酸生成γ-氨基丁酸、转化色氨酸生成生成血清素、5-羟基吲哚乙酸、犬尿氨酸、吡啶甲酸、色胺和吲哚等）；3，通过调节牛磺酸代谢和皮质醇代谢等其他途径。进一步，本项目基于动物实验验证和明确了这些潜在精神益生菌及其组合对大鼠焦虑样和抑郁样行为的预防和治疗作用及其机理，即潜在精神益生菌通过调节肠道菌群的多样性，调节肠道菌群代谢产物含量的变化，例如乙酸、丙酸和丁酸等，降低肠道屏障通透性损伤减少细菌移位，阻止病原体入侵，同时激活免疫系统，减少外周炎症反应，调节大脑神经递质的代谢，降低下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性（如减少皮质醇的分泌）等，实现缓解因慢性不可预压力造成的焦虑样和抑郁样行为。在此基础上，本项目还获得了可用于评价体外培养的精神益生菌（株）组合效果优劣的检测指标，其中包括：肠道菌群组成变化和代谢产物含量的变化等。这些结果不仅为以后利用精神益生菌维持和改善长期密闭环境中的人员心理健康提供了科学依据，也为未来进一步利用肠道菌群开展预防和治疗神经精神疾病提供了重要参考和指导。