强效抗肿瘤角环素grincamycin及其同系物的全合成和构效关系研究

As a member of angucycline family, complex glycoconjugate grincamycin shows potent anti-tumor activities, with IC50 as low as 14 nM. However, it has not been applied in drug development due to its poor stability and accessibility in nature. This project will focus on the total synthesis of grincamycin and congeners in chemical ways, especially how to couple a hindered beta-oxo-tert-alcohol with sugar chains. We will stabilize the compounds by chemical modification and synthesize a series of analogs. A structure-activity relationship and a well-designed bio-probe will be obtained for further studies on target identification, molecular mechanism and drug development.

复杂天然糖缀化合物grincamycin隶属于角环素（angucycline）家族，有着强效的抗肿瘤活性，IC50值能达到14 nM。但是由于稳定性差和难以大量获得纯品等不利因素，没有能够应用于药物研发当中。本项目将完成grincamycin及其同系物的首次全合成，解决其位于羰基beta位的叔羟基的糖苷化这一多年悬而未决的问题。通过化学改造提升稳定性，合成一系列类似物进行构效关系研究，并设计合成得到生物探针分子，为后续的靶标鉴定、分子作用机制和药物开发研究打下基础。

Grincamycin是一种从微生物中分离得到的复杂天然糖苷，有着强效的抗肿瘤活性。但是其难以获得和作用机制不清楚，阻碍了其应用于药物开发研究当中。在本项目中，我们开展了对grincamycin的合成和作用机制研究。通过多方尝试，我们利用Diels-Alder和金催化邻炔基苯甲酸酯给体糖苷化等策略，构建了苷元骨架和糖链。接下来需要通过对苷元修饰，拼接糖链来完成grincamycin的合成。我们合成了grincamycin B的生物素探针，以其为工具成功确证了作用靶蛋白是isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1)。这些研究工作将能够有效推动基于grincamycin的相关药物开发研究。同时，我们选取了另一种与grincamycin抗肿瘤活性相当的糖苷OSW-1，合成了超过50个类似物，并通过荧光示踪实验发现其定位在细胞的溶酶体上。这其中包括一种IC50达到0.11 nM的糖苷，有望作为ADC药物的毒素使用。我们研究了grincamycin合成中的高脱氧糖糖苷键构建方法，并成功将其应用于另一种高脱氧糖苷P57的高效合成当中。