天然产物Artanomalide D及其类似物的全合成和抗肿瘤构效关系研究

Natural products are viewed as an important origin of biologically active substances and innovative drugs. Deriving from the traditional Chinese herbs (Nan-Liu-Ji-Nu), Artanomalide D shows significant anti-tumor activity. It consists of highly complex and novel multi-ring structures. The total synthesis of Artanomalide D and its analogues and the study of anti-tumor activity can broaden the horizon of designing and synthesizing complex terpenoid compounds, and also provide an effective way for finding anti-cancer drug candidates structure with efficiency and low toxicity. .We propose to carry out the Diels-Alder ring addition reaction, by the strategy of convergent synthesis, to accomplish the asymmetric total synthesis of Arteminolide D and its analogs. The intermolecular allylboration and lactonization tandem reaction is applied as the key steps in building the α-methylene-γ-lactone with two chiral centers. In addition, ring closing metathesis reaction （RCM）is assumed to build the 5/7/5 tricyclic system. Accordingly, the analogues of Arteminolide D will be synthesized and their anticancer activities will be tested in order to access to the experimental data and the theoretical basis for obtaining new antitumor drug candidates with independent intellectual property rights.

天然产物是生物活性物质和创新药物的重要来源。天然产物Artanomalide D是一种来源于传统中草药南刘奇奴，具有显著抗肿瘤活性的萜类化合物，而且具有高度复杂、新颖的多环结构。对Artanomalide D及其类似物进行全合成和抗肿瘤活性研究，不仅能够拓宽复杂萜类化合物的设计与合成方法，更为寻找高效低毒的抗肿瘤候选药物结构提供有效途径。.本课题拟通过Diels-Alder反应，采用汇聚式合成的策略，进行Artanomalide D及其类似物的不对称全合成,以分子间串联的烯丙基硼化和内酯化反应作为关键反应，一步构建a-亚甲基-γ-丁内酯基团和两个手性中心，并以烯烃复分解环化反应（RCM）为关键反应构建5/7/5三环骨架结构。在此基础上对Artanomalide D的类似物进行合成并测试其抗肿瘤活性，为最终获得具有自主知识产权的新型抗肿瘤候选药物提供实验数据、奠定理论基础。

目标天然产物Artanomalide D是2010年首次从传统中药南刘寄奴中分离得到的具有显著抗肿瘤活性的二聚体萜类化合物。Artanomalide D是由一个高度官能团化的具有3个季碳原子的环戊烷连接两个不同结构的单体愈创木烷型倍半萜内酯而形成的，为7环11手性中心的复杂天然产物。因此，对Artanomalide D及其类似物进行全合成和抗肿瘤活性研究，不仅能够拓宽复杂萜类化合物的设计与合成方法，更为寻找高效低毒的抗肿瘤候选药物提供有效途径。.本课题计划以天然光学活性物质（R）-carvone为起原料合成得到已知化合物1，然后采用汇聚式合成的策略，通过Diels-Alder反应进行Artanomalide D及其类似物的不对称全合成。以分子间串联的烯丙基硼化和内酯化反应作为关键反应，一步构建a-亚甲基-γ-丁内酯基团和两个手性中心，但在随后用RCM反应构建5/7/5三环骨架结构时却无法得到预期的结果。分析可能发生了分子间的CM反应，同时在Ru催化作用之下发生a-亚甲基-γ-丁内酯结构单元中环外双键的异构化。针对研究过程中遇到的困境，我们对A和B两个片段的合成路线进行了优化和调整，对新方案的研究正在深入开展，并取得了重要的阶段研究成果。希望最终能够完成Artanomalide D及其类似物的不对称全合成，实现项目计划的研究目标。项目研究期间，同期开展了类似二聚体倍半萜类天然产物JaponiconeB的全合成研究并取得了重要的研究进展。在本项目经费的资助下获得授权发明专利1项（ZL 201310441944.8），发表标注资助的论文5篇，其中SCI论文4篇（有两篇分别发表在Chem. Commun.和Eur.J.Med.Chem.上）。中文核心期刊论文1篇。另外1篇论文已投稿scientific reports，目前一审已修回，正处于二审阶段。