人参总皂苷及单体Rd、Re、Rg1抗放射所致骨髓抑制作用中对HSC自我更新能力的影响

保护骨髓，特别是造血干细胞(HSC)免受射线损伤是抗辐射、挽救核事故中生命的首要条件。辐射引起HSC内在损伤的主要机制是HSC衰老导致自我更新能力丧失。故抗HSC衰老以保护HSC自我更新能力是开发新型抗核辐射药物的主要目标。人参总皂苷及其单体有明显的放射保护作用而低毒故备受关注，但对其作用机制研究的不足阻碍了临床应用。现有研究肯定了人参总皂苷及单体Rd、Re、Rg1可改善照射后造血祖细胞的增殖分化能力，但尚不足以明确其对HSC自我更新能力的保护作用，更未见从HSC衰老角度研究的报道。本课题构想从HSC水平，从HSC衰老角度，针对HSC自我更新能力，应用现代血液学研究方法如CAFC、LTC-IC和CRA等，通过动物体内外实验，对比研究人参总皂苷及单体抗辐射致骨髓抑制作用的机制，为临床正确应用其抗辐射治疗提供证据，为抗辐射损伤新制剂的研发提供新的模式、思路与手段。

保护骨髓，特别是造血干细胞(HSC)免受射线损伤是抗辐射、挽救核事故中生命的首要条件。辐射引起HSC内在损伤的主要机制是HSC衰老导致自我更新能力丧失。故抗HSC衰老是开发新型抗核辐射药物的主要目标。本项目的主要目的是从HSC衰老角度，应用现代血液学研究方法，研究人参总皂苷及单体抗辐射致骨髓抑制作用及机制，为临床应用人参制剂抗辐射治疗提供证据。通过三年的努力钻研，我们已完成此项目。我们的研究结果表明：1. 以6.5Gy射线单次照射可致小鼠造血干细胞衰老，成功建立了进一步研究抗辐射药物的动物模型。2. 辐射导致了造血干/祖细胞(HSC/HPC)DNA的损伤和衰老相关生物学改变，p16INK4a-Rb和p19Arf-p53-p21Cip1/Waf1信号通路在其中可能发挥重要的作用。 3. 从HSC衰老角度对比研究人参总皂苷及单体Rd、Re和Rg1抗辐射致骨髓抑制作用中，我们发现，人参总皂苷和单体Rg1的效果比较好。4. 合适剂量的人参总皂苷（200 mg/kg）对放射引起的造血干/祖细胞损伤衰老有保护作用。5.人参皂苷单体Rg1能有效对抗白消胺诱导的细胞早衰，有较好的抗衰老作用。6.人参皂苷单体Rg1具有对抗辐射致HSC/HPC衰老的作用，其机制可能与抑制辐射致HSC/HPC氧化应激反应，减少氧化应激介导的DNA损伤有密切关系。7.过氧化损伤与抗氧化能力时间动态变化与造血干/祖细胞衰老的相关性研究显示，在增龄过程中Sca-1+HSC/HPC过氧化损伤，抗氧化能力逐渐降低是造血干细胞衰老的可能机理之一。8.人参皂苷单体Rg1可通过抑制p16INK4a-Rb和p19Arf-p53-p21Cip1/Waf1信号通路延缓HSC衰老。