高血压冠脉内皮胰岛素信号障碍对胰岛素转运的影响及其机制研究

Recent evidence indicated a key role of transendothelial insulin transportation in myocardiac insulin supply, dependent of caveolin-1 (CAV-1) and regulated by insulin-PI3K-Akt-eNOS signaling. Lastest findings and our previous work demonstrated blunted insulin-PI3K-Akt-eNOS signaling took place in vessels of spontenous hypertension rats (SHR). Addtionanlly, it was reported that blunted insulin signaling could induce impaired insulin supply with uncertain mechanism. Based on these findings, we propose that blunted endothelial insulin-PI3K-Akt-eNOS signaling downregulate expression or phorsphorylation of caveolin-1, which contributes to impaired insuin supply in hypertensive myocardium. Selective inhibition of insulin receptor, PI3K-Akt and eNOS signaling cascades by pharmacological method or genetic knockout models will be applied to investigate the mechanism of CAV-1 regulated by insulin signaling and the effect on insulin transportaion. Meanwhile, SHR will be applied to further clarify that blunted endothelial insulin signaling contributes to impaired transendothelial insulin transportation via regulation of CAV-1 in hypertesive heart. These results would provide new idea for hypertensive myocardiac protection.

小凹蛋白-1（CAV-1）介导的跨血管内皮胰岛素转运是心肌胰岛素供应的关键环节，内皮胰岛素信号是其重要的调控因素。文献和我们前期研究发现高血压状态下血管内皮胰岛素-PI3K-Akt-eNOS信号系统发生障碍，并有证据表明胰岛素信号障碍可造成胰岛素供应减少，但其分子机制尚不明确。由此我们提出：高血压冠脉内皮胰岛素-PI3K-Akt-eNOS信号受损抑制CAV-1的表达或磷酸化，导致心肌胰岛素供应减少。本项目拟以药物或基因敲除选择性干预冠脉内皮胰岛素受体、PI3K-Akt和eNOS各级信号通路，观察CAV-1表达或磷酸化改变及其对胰岛素转运的影响，并结合高血压动物模型，观察冠脉内皮胰岛素信号系统变化对CAV-1的影响以及胰岛素转运情况的变化。通过上述研究，可望阐明高血压心肌胰岛素供应改变的可能分子机制，所得结果可望为高血压心肌保护提供新思路。

小凹蛋白-1（CAV-1）介导的跨血管内皮胰岛素转运是心肌胰岛素供应的关键环节，内皮胰岛素信号是其重要的调控因素。文献和我们前期研究发现高血压状态下血管内皮胰岛素-PI3K-Akt-eNOS信号系统发生障碍，并有证据表明胰岛素信号障碍可造成胰岛素供应减少，但其分子机制尚不明确。由此我们提出：高血压冠脉内皮胰岛素-PI3K-Akt-eNOS信号受损抑制CAV-1的表达或磷酸化，导致心肌胰岛素供应减少。本项目首先在整体水平观察到胰岛素在高血压状态下对冠状动脉的舒血管作用明显减弱，表现为冠脉流量降低，同时对心脏Akt信号激活也明显减弱 ，与此一致的是高血压心脏中Cav-1的表达量也明显下降。进一步的离体研究发现，高血压状态下，冠脉内皮细胞的自身修复功能发生明显抑制，表现为内皮细胞城管功能下降即血管形成功能降低，同时内皮细胞对胰岛素的敏感性也显著降低，其中Akt信号的激活明显受抑，Cav-1的表达和跨膜转运功能也明显下降。最后离体细胞学实验发现，冠脉内皮细胞对胰岛素的转运依赖于Akt信号的激活，抑制Akt信号可显著降低胰岛素的转运效率。通过上述研究，阐明了高血压心肌胰岛素供应改变的可能分子机制，即高血压冠脉内皮Akt信号的失活并伴随着Cav-1表达的下调及转运功能障碍是高血压心肌胰岛素供应降低的可能分子机制。