铅镉复合暴露影响LncRNA Pnky对神经干细胞发育调控的机制研究

Heavy metal pollution is severe in China. Actual weekly intake of lead and cadmium among children aged 2-7 years in China are 30% and 14% higher than their provisional tolerable weekly intakes. Lead and cadmium exposure can affect the production, differentiation, and migration of neural stem cells (NSCs), and is associated with intellectual impairment in children. Pnky, a neural-specific long noncoding RNA (LncRNA) expressed in the brain, regulates the neural differentiation of NSCs into downstream lineages. However, evidence is lacking on the potential effects of co-exposure to lead and cadmium on Pnky expression. Based on the Shanghai Birth Cohort, we utilize a factorial experiment design to investigate the effects of prenatal co-exposure to lead and cadmium on the neurocognitive development in children. LncRNA sequencing along with bioinformatics analytic techniques will be used to explain the differential expression profiles of Pnky in placenta as well as its potential roles in the association between co-exposure to lead and cadmium and neurocognitive development. Animal model will be used to validate the roles of Pnky expression in lead and cadmium co-exposure induced NSC development defects. Our study will explore the new prospective mechanism of Pnky in lead and cadmium co-exposure related neurocognitive impairment in children, contributing theoretical guidance to health risk assessment and mitigation.

重金属污染问题严重，我国儿童铅镉每周实际摄入量超过每周推荐摄入量的比例分别是30%和14%；铅镉均可损害神经干细胞增殖、分化和迁移的功能，与儿童智力发育损伤有关；LncRNA Pnky在大脑中特异性表达，可调控神经干细胞向神经元或胶质细胞分化。尚缺乏铅镉复合暴露与Pnky表达因果关联证据。据此我们依托上海优生儿童队列提出假说：铅镉复合暴露影响Pnky表达，由此Pnky调控神经干细胞发育的功能受损，对儿童神经发育产生影响。本课题依托上海优生队列，拟采用析因设计探讨宫内铅镉复合暴露对幼儿神经认知发育的影响；运用LncRNA测序结合生物信息学分析技术解释Pnky在胎盘中表达差异以及在铅镉复合暴露与神经认知发育关联中的作用。动物模型验证Pnky在铅镉复合暴露和神经干细胞发育损伤关联中的作用。本研究将以Pnky为新视点探讨铅镉复合暴露影响神经干细胞发育损伤机制，为其健康风险评估及其防控提供理论指导。

背景.我国铅、镉复合暴露的现状以及暴露于铅、镉等重金属产生的健康损害亟待进行密切跟踪和深入分析。.目的.本研究依托上海亲子队列按照铅镉不同浓度暴露水平分层，分析孕期铅镉复合暴露水平及其变化对胎儿早产和低出生体重的影响。.结果.本研究发现孕前BMI对婴儿出生体重有显著影响，分娩孕周对婴儿出生体重有显著影响。孕前BMI对出生体重的影响可能有潜在机制亟待进一步解释。.本研究发现孕晚期与孕早期相比较胎儿宫内铅和镉的暴露水平都降低，同时孕中期与孕早期相比较胎儿宫内镉暴露水平也降低。孕晚期男婴儿组与女婴儿组相比较男婴儿组铅暴露水平较高。.本研究结果发现早产发生率为5.34%，早产发生率全国报道结果不一致，在不同年代不同地区有差异。.本部分研究发现低出生体重的发生率为3.82%，与不同时期不同区域的研究结果有一定的差异。孕期铅镉复合暴露水平都升高组，低出生体重发生风险较高。以出生婴儿性别分组考虑，不同孕期铅镉复合暴露水平变化分组比较，不同性别的婴儿低出生体重发生风险没有显著差异。铅镉复合暴露导致氧化损伤可能是胎儿宫内发育异常的机制之一。.结论.（1）结果提示不同年龄孕妇孕早期镉暴露水平有显著差异，不同教育水平的孕妇孕早期镉暴露水平有显著差异。并且，孕晚期与孕早期相比较胎儿宫内铅和镉的暴露水平都降低，同时孕中期与孕早期相比较胎儿宫内镉暴露水平也降低。孕晚期男婴儿组与女婴儿组相比较男婴儿组铅暴露水平较高。.（2）本研究观察到的早产发生率为5.34%，按照孕期胎儿宫内铅镉暴露水平变化分组分析结果显示，不同暴露风险组，早产发生率的差异都没有统计学意义，没有证据提示孕期胎儿宫内铅镉暴露风险会影响婴儿早产发生率。.（3）本研究结果提示低出生体重的发生率为3.82%，按照孕期胎儿宫内铅镉暴露水平变化分组分析结果显示，铅镉暴露水平都升高组和铅镉暴露水平都降低组低出生体重发生率相比较，低出生体重发生率有差异，孕期胎儿宫内铅镉暴露水平都升高组的低出生体重风险较高。