新型抗耐药大环酰基内酯抗生素衍生物的合成与构效关系研究

本项目依据大环内酯抗生素药物细菌耐药机制研究的新进展，运用药物合成手段和计算机辅助药物设计方法，设计合成四个系列30个十四环酰基内酯新化合物。主要针对药效团大环母核5位脱氧二甲胺糖环2'位羟基进行修饰与改造:在2'位分别联接亲水性糖基侧链与亲酯性芳（杂）环侧链，以期增加药物分子与受体不同作用位点的结合强度，提高药物分子抗菌抗耐药活性。对合成所得到的新结构样品，进行体外抗耐药活性测试。结合活性数据，运用计算机二维定量构效关系等方法进行药物分子构效关系研究。着重研究药效团二甲胺糖亲水/亲酯特性变化，对于药物分子抗耐药活性的影响，建立具有良好拟合效果和较强预测能力的定量构效关系模型。此类研究未见文献报道，具有研究思路的创新性。将为深入了解大环酰内酯药物分子抗耐药机制，理性设计新型抗菌抗耐药大环内酯抗生素药物先导化合物，开辟新途径，提供理论依据，奠定实验基础。