泛素连接酶Cbl-b对胃癌多药耐药的调节机制

多药耐药(MDR)是导致胃癌化疗失败的重要原因。虽已明确P-gp是引起MDR的主要分子,但因其调控机制不明，至今仍无法克服其介导的耐药。研究证实，P-gp功能和表达受脂筏和PI3-K/Akt信号通路的影响，但对脂筏和PI3-K/Akt均有抑制作用的泛素连接酶Cbl-b是否能够逆转耐药尚不清楚。我们的原创性研究表明：P-gp高表达的胃癌耐药细胞中Cbl-b表达显著降低，转染野生型Cbl-b后，显著提高了细胞内阿霉素蓄积；同时，PI3-K/Akt通路被抑制。本项目拟通过建立Cbl-b基因过表达或沉默的细胞株和动物模型，明确Cbl-b是否既可直接阻止P-gp在脂筏内募集，抑制其功能；又可抑制PI3-K/Akt通路，下调P-gp的表达，逆转外排亢进介导的MDR。研究结果对深入认识胃癌细胞多药耐药机理、确定逆转耐药的新的靶分子、提高化疗效果具有重要意义。

多药耐药（MDR）是导致胃癌化疗失败的重要原因。虽已明确P-gp是引起MDR的主要分子，但因其调控机制不明，至今仍无法克服其介导的耐药。研究证实，P-gp表达和功能分别受PI3-K/Akt信号通路和细胞膜脂筏的影响，但对PI3-K/Akt和脂筏均有抑制作用的泛素连接酶Cbl-b是否能够逆转肿瘤耐药尚不清楚。我们的原创性研究证实：Cbl-b的低表达是导致P-gp高表达和功能亢进的重要原因，提高Cbl-b的表达①通过泛素化降解PI3-K，抑制了P-gp编码基因的转录水平，下调了P-gp蛋白表达；②Cbl-b还通过抑制脂筏聚集、影响P-gp在脂筏内募集并形成功能性构型，使其泵功能不能正常发挥；③动物实验进一步证实：过表达Cbl-b提高了化疗药物敏感性，有效逆转了胃癌MDR表型。上述研究结果对我们全面认识胃癌耐药的机理、确定逆转胃癌耐药的新靶点，从而提高胃癌的治疗效果具有重要意义。