泛素连接酶Cbl-b调控TRAIL诱导胃癌细胞凋亡的作用机理

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，并且现有疗法对复发和晚期患者疗效较差。人体内天然的肿瘤杀伤因子、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）作为生物靶向药物已进入临床试验。但是，胃癌细胞对TRAIL的敏感性差异很大。我们的原创研究证明：蛋白酶体抑制剂能提高胃癌细胞对TRAIL的敏感性；蛋白酶体通路的重要分子、泛素连接酶Cbl-b表达增高的胃癌细胞对TRAIL耐药；TRAIL不能引起耐药细胞的死亡诱导信号复合物（DISC）在脂筏内募集，而Cbl-b是多种信号分子在脂筏内募集的抑制因子。本项目拟在此基础上，建立Cbl-b基因过表达或沉默的细胞和动物模型，证实Cbl-b高表达抑制TRAIL诱导的DISC效应分子在脂筏内募集，使死亡信号不能正常下传，从而导致胃癌细胞对TRAIL耐药的假说。研究结果对认识TRAIL作用的调控机制，明确TRAIL耐药机理，提高TRAIL治疗胃癌的效果具有重要意义。