泛素化连接酶FBW7对胰岛β细胞功能的调控作用及其机理研究

Pancreatic β cells take critical part in maintaining glucose homeostasis through producing and secreting insulin. As one of core component of ubiquitin protein degradation system mediating recognition, ubiquitination and degradation of target proteins, ubiquitin ligase FBW7 plays an important role in modulating cell activities, but its functions in β cells is unknown. In previous work, the applicant established a FBW7 gene β cell specific knockout mouse model (β-FBW7KO), found that the deficient mice displaying severely glucose intolerance, insulin secretion insufficiency, total insulin content deficiency, which highlight its vital parts in β cell. In this project, the biological functions and the underlying mechanisms of FBW7 in β cell development and differentiation, insulin synthesis, storage and secretion will be further investigated in vivo and in vitro，which will help us to extend the knowledge of β cell biology, provide ideas for new drug design in the area of diabetes therapy.

胰岛β细胞合成、分泌胰岛素是机体血糖稳态平衡的重要调节机制之一。泛素化连接酶FBW7作为泛素化蛋白降解系统中，识别、介导靶蛋白泛素化及降解过程的重要分子，对细胞功能有重要的调控作用，但其在β细胞内的生物学功能却不十分清楚。在前期的工作中，项目申请人所在课题组通过建立、分析FBW7基因β细胞特异性敲除（β-FBW7KO）的小鼠模型，发现该缺陷小鼠糖耐量严重受损，葡萄糖刺激的胰岛素分泌严重不足，胰腺内胰岛素总含量低下，提示FBW7在β细胞内有重要的生物学功能。本项目将在已有研究的基础上，对该模型小鼠β细胞分化、发育，合成、储存及受控分泌胰岛素的能力进行全面系统的分析，并结合小鼠β细胞株MIN6的体外实验，寻找FBW7对β细胞功能调控的靶分子，最终揭示FBW7调节β细胞功能的基本环节及其作用机理，为进一步丰富β细胞功能调控的机理认识，及临床糖尿病治疗的药物设计提供新思路。

胰岛β细胞合成、分泌胰岛素是机体血糖稳态平衡的重要调节机制之一。泛素化连接酶FBW7作为泛素化蛋白降解系统中，识别、介导靶蛋白泛素化及降解过程的重要分子，对细胞功能有重要的调控作用，但其在β细胞内的生物学功能却不十分清楚。通过本课题的研究，我们建立了胰岛β细胞特异性敲除FBW7小鼠模型和诱导型胰岛β细胞特异性敲除FBW7小鼠模型。通过对2种小鼠模型表型分析，我们发现胰岛β细胞特异性敲除FBW7小鼠存在严重的葡萄糖耐量受损、胰岛β细胞中胰岛素含量严重减少的表型，高度提示胰岛β细胞中FBW7发挥重要的生物学功能，可能通过调控胰岛素的合成影响机体的糖代谢水平。体外胰岛β细胞系knockdown实验也验证了小鼠模型的结果。根据查阅文献的结果，尚没有研究FBW7在胰岛β细胞中生物学功能的相关报道。本项目的相关研究具有较高的创新性和重要的科学意义，通过进一步研究鉴定FBW7在胰岛β细胞中调控胰岛素合成的靶分子，可能为I型糖尿病的治疗提供新的靶点。