衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响及其分子机制研究

衰老导致动脉内皮损伤,动脉内皮损伤后循环内皮祖细胞迁移、归巢并定植到损伤部位，从而加速损伤动脉再内皮化，是修复内皮损伤和维持血管内皮功能与结构完整的关键。目前有关衰老对内皮祖细胞再内皮化的影响及分子机制尚未见报道。本课题采用细胞生物学、分子生物学、免疫组织化学、血管病理学、生物力学及siRNA干扰等多学科交叉方法，从体外细胞培养模型、动脉内皮拉脱损伤模型以及临床实验三方面，研究衰老对内皮祖细胞再内皮化作用的影响，探讨CXCR4/JAK-2信号通路与衰老内皮祖细胞再内皮化能力损伤的关系，研究运动改善衰老内皮祖细胞再内皮化能力的可行性及分子机制。首次提出内皮祖细胞再内皮化能力损伤是衰老导致动脉血管疾病发生发展的关键环节之一，为运动作为生活方式干预防治动脉血管疾病提供新的分子实验依据和应用基础。

研究背景：动脉粥样硬化血管疾病是严重危害我国人民健康的重大疾病。衰老引起的血管内皮损伤，是动脉粥样硬化血管疾病发生的共同通路和关键环节。因此，修复血管内皮损伤，维持血管内皮功能和结构的完整是防治动脉粥样硬化血管疾病的关键靶点。内皮祖细胞在修复血管内皮损伤方面具有重要的作用，是维持血管内皮功能平衡的重要因素之一。衰老是动脉粥样硬化最常见的危险因素之一，衰老可以导致内皮祖细胞数量和功能的下降。运动具有改善内皮祖细胞功能的作用。但有关衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响及运动是否能改善内皮祖细胞功能活性尚未见报道。.研究主要内容：本课题采用细胞生物学、分子生物学、生物力学及siRNA 干扰等多学科交叉方法，从体外细胞培养、动脉内皮拉脱损伤动物模型以及临床实验三方面，研究衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响与分子机制，探讨CXCR4 信号通路与衰老损伤内皮祖细胞再内皮化能力的关系，提出运动保护血管内皮新的作用靶点和机制。.重要结果：本研究首先比较青年和老年志愿者内皮祖细胞的功能活性及表面的相关蛋白表达，结果显示衰老志愿者内皮祖细胞的体外迁移、粘附和在体的内皮损伤修复能力明显减弱，CXCR4信号通路表达下调，阐明衰老对内皮祖细胞的功能活性影响与下调的CXCR4信号通路密切相关。其次，我们通过体外切应力处理衰老内皮祖细胞，观察切应力是否能够改善内皮祖细胞的功能活性，结果显示体外切应力处理能明显提高衰老内皮祖细胞内皮化能力，部分与CXCR4信号通路表达上调密切相关。然后，通过老年志愿者平板运动试验提高在体的切应力，我们发现12周的平板运动可通过上调内皮祖细胞CXCR4信号通路表达，提高内皮祖细胞体外的迁移、粘附和在体的内皮损伤修复能力，改善老年志愿者的内皮功能。相关的研究结果发表在Hypertension等高影响因子杂志，系列研究结果获得2013年高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖二等奖。.科学意义：本课题首次从体外细胞培养、动脉内皮拉脱损伤动物模型以及临床实验三方面，阐明了衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响与分子机制，探讨了CXCR4 信号通路与衰老内皮祖细胞再内皮化能力的关系，研究了切应力提高衰老内皮祖细胞血管内皮损伤修复能力的可能性及具体的分子机制，提出运动保护血管内皮新的作用靶点和机制，为运动作为生活方式干预防治动脉粥样硬化血管疾病提供分子生物学依据和应用基础。