基于癌基因组突变谱解析癌相关生物通路间的协同机制

在本课题中，我们将提出研究基因功能协同的方法，据此分析癌基因组的体细胞突变谱，探索与癌的发生发展过程相关联的功能通路间的协作关系；提出引起这些协同功能通路共失调的几种分子改变模型，论证通路间的基因共突变、多功能基因或通路间的枢纽基因的突变可以在不同的癌细胞中引起协同通路的共失调；发现在癌的发生与发展过程中发挥核心作用的通路。在本课题的扩展研究中，我们将分析癌基因组中基因的共甲基化及拷贝数共扰动关系，并据此验证通过共突变基因识别的一些癌相关协同通路，论证基因的共甲基化和拷贝数变异共发生也是扰动这些协同通路的重要途径。本课题的研究结果可以使我们更清晰地认识癌的遗传异质性（即在癌基因组中被扰动的基因及基因被扰动的方式高度异质），也可以使我们更深入地了解隐藏于这种复杂的基因变异表象后的功能统一性与协同机制，为我们设计与评价更符合癌的复杂生物学特性的疾病诊断与治疗分子标志提供依据。

本项目按计划完成了基因功能协同方法的构造，发现与癌的发生发展过程相关联的功能通路间协作关系；提出引起这些协同功能通路共失调的几种分子改变模型。主要研究成果包括：（1）基于通路突变谱研究癌相关通路之间协作关系。（2）构建一个基于网络分析的方法来寻找恶性胶质瘤中基因体突变和拷贝数改变共同作用的功能模块，这种模块是通过来自蛋白质互作网络中密集互作发生改变的基因构成的。（3）应用分层FDR控制方法寻找共突变基因对并识别候选癌基因。（4）基于不同标准化假设比较，分析癌症基因组的DNA甲基化数据。标准化能增加检测差异甲基化基因的能力，这些差异甲基化基因可以作为候选的诊断标记，同时这些差异甲基化基因在功能水平上有显著地重现性。本项目已发表论文28篇(SCI收录22篇)。本项目的研究成果为我们设计与评价更符合癌的复杂生物学特性的疾病诊断与治疗分子标志提供依据。