基于蛋白质互作网络识别癌相关共扰动模块并解析其功能协同机制

Cooperative dysregulation of cancer-related pathways contributes to cancer development and progression. However, the heterogeneity of genetic alterations in human cancer genomes presents a major challenge to advance our understanding of cancer mechanisms as well as to develop effective strategies for therapeutic design. Considering that many genes have not been annotated in the pre-defined pathways, we propose an intuitive method to examine the correlation of genetic alterations between functional modules in protein-protein interaction network, by integrating multi-dimensional datasets of genetic changes in cancer genome. The identified co-altered modules could also be co-deregulated by other molecular changes, such as pivot genes with alterations, differentially expressed microRNAs. By taking into account the correlation of alterations among module genes, we design an effective method to find candidate cancer genes. Our results support the hypothesis that comprehensive cooperation among cancer-related functions is required in carcinogenesis. We also propose new biological models (redundant model and aggravative model) to interpret the co-altered modules participating in the classical cancer pathways, which show lights on the strategy of combinatorial drug design for cancer therapy.

癌相关通路间共扰动关系在癌症的发生与发展过程中发挥重要作用。然而，受癌基因组高度异质性、很多基因未注释到已定义的通路中等因素限制，目前缺乏对癌相关功能协同变异机制的系统研究，制约着癌基因识别和癌症药物联合靶向治疗等研究。本项目拟整合癌基因组体细胞突变谱和拷贝数改变谱，设计在蛋白质互作网络中搜索癌相关协同改变的功能模块对的方法；结合microRNA表达谱、甲基化谱和基因表达谱，论证模块间不同的协同变异机制影响不同的癌症病人，揭示癌基因组高度异质性表象后一致的功能协同变异关系；根据模块间基因改变的相关性，设计寻找候选癌基因的有效方法。本项目的研究结果不仅证实癌基因组中广泛存在的癌通路间协同改变的现象，而且提出特定癌相关功能模块间冗余模型和累加模型，揭示经典癌通路在信号传导过程中的协同作用。通过探讨不同的协同变异模型，可以为设计癌症的个体化联合靶向治疗方案提供理论基础。

癌症高异质性特征使得研究人员对癌症发生机制的理解、药物开发和预后标志物识别等陷入困境。从通路水平而非单基因水平研究癌症致病机制，有利于降低癌症异质性。研究人员已经提出多种检测基因变异和预测癌基因的方法。但是，这些方法忽略通路之间基因变异的相关性，并且忽略分析许多变异频率低的基因，而这些基因可能在癌症发生方面具有重要的作用。胶质母细胞瘤是脑癌中死亡率最高和最常见的一种。因此，在研究胶质母细胞瘤的过程中，本项目利用The Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库提供的胶质母细胞瘤全基因组体细胞突变谱和拷贝数变异谱，提出一种新的基于蛋白质互作网络来识别存在相互关联的功能模块的算法，功能模块是一组具有紧密互作关系的蛋白质互作网络中的蛋白对应的基因所构成，模块间存在协同变异关系。我们在胶质母细胞瘤中识别出7对显著共突变的功能模块，这些模块涉及胶质母细胞瘤经典通路(TP53, RB and RTK 信号通路)。通过考虑基因突变的非随机相关性，共突变性质能够用来识别出包含驱动癌变的候选癌基因。通过分析共突变模块对，我们提出冗余模型和累加模型，能够为我们在研究癌症发生机制方面提供新的思路，并且为癌症治疗提供新的思路。最后，基于此研究思路，我们成功预测乳腺癌和卵巢预后标志物（基因和microRNA）。