酞菁锌偶合物抗菌作用研究

随着近几十年来全球范围内抗生素的滥用而导致耐药菌的广泛流行，有关抗感染新策略的研究已成为迫在眉睫的新课题。已成功用于治疗多种肿瘤的光动力学疗法，随着靶向性光敏剂的出现而逐渐开始应用于抗菌方面的治疗。本课题组在酞菁光敏剂领域具有多年研究工作积累，主要特色之一是建立了可大量合成高纯度单羧基取代酞菁锌的方法。这样，通过其羧基基团的取代，可将具有生物特性的"靶向装置"（如多肽）偶合到酞菁锌上，以增强其对致病菌的杀伤选择性。我们初步实验结果显示：酞菁锌光敏剂与多聚赖氨酸的偶合物具有较强抗牙龈卟啉菌活性。为进一步了解酞菁锌光敏剂的结构与其抗菌活性间的关系、更好满足应用需求，本项目拟对酞菁锌偶合物进行一系列结构修饰，通过检测其在不同菌群中的摄取量和抗菌活性，并比较其在相关动物模型的光动力学治疗效果，为揭示其结构与抗菌活性间关系、进一步提高酞菁锌光敏剂的抗菌疗效提供理论依据。

光动力抗菌化学疗法是基于光动力疗法的原理，利用光敏剂和光杀灭病原微生物的一种新抗感染疗法。该疗法使得微生物不易产生耐药性，是一种很有前景的治疗细菌感染性疾病的新策略，近年来备受关注。我们在合成高纯度单羧基取代酞菁的基础上，通过其羧基基团的取代，把具有生物特性的“靶向装置”（如多肽）与酞菁偶合，以增强酞菁光敏剂的水溶性及其对致病菌的杀伤力。体内、体外的抗菌实验结果均显示：酞菁光敏剂与五聚赖氨酸的偶合物对皮肤常见致病菌，如痤疮杆菌、金黄色葡萄球菌等有良好的抗菌效果。此外，通过合成一系列带有不同正电荷的酞菁锌衍生物(ZnPc(TAP)4n+，n= 0, 4, 8, 12)，并开展光敏剂所带电荷数与其抗菌效果之间的关系研究，我们发现：抗菌效果最佳的是ZnPc(TAP)48+ (IC50=59 nM) 而不是ZnPc(TAP)412+，表明光动力抗菌效果并不直接正比于光敏剂所带的正电荷数目。换句话说，光敏剂所带的正电荷数目并不是影响其光动力抗菌效果的唯一因素。这些实验结果为抗菌光敏剂的进一步优化设计提供了重要的实验和理论依据。