新型BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂丙烯酰胺类衍生物的设计、合成及构效关系研究

异基因造血干细胞移植可根治CML，但供者来源有限，医疗费用高；细胞毒抗CML药物副作用大，治疗不能达到满意效果，研发新型抗CML药物具有重要意义。伊马替尼(STI571)是第一个成功治疗慢性粒细胞白血病（CML）的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，但长期使用易产生耐药性，且现有治疗药物均为嘧啶类衍生物，存在结构单一、品种少、药价昂贵的缺点，急需研制我国自主知识产权的抗CML药物。为此对STI571进行结构改造，从HDAC抑制剂的改构经验中获得启示，以3-（吡啶-3-基）丙烯酰胺基替代STI571关键药效团4-（3-吡啶基）嘧啶-2-氨基，设计、合成丙烯酰胺类衍生物以作为新型BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，它具有结构骨架新颖、分子结构简单的优点，生物学筛选结果表明目标化合物对c-ABL酪氨酸激酶具有显著的抑制作用，且优于STI571，这为寻找克服STI571耐药性的新型抗CML药物奠定了基础。