基于二芳基脲骨架的新型不可逆酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及构效关系研究

Tyrosine kinase is an important target for cancer therapy, multi-target tyrosine kinase inhibitors are one of the hot topic in cancer drug research. Using ABT-869 as a template and according to the interactions with tyrosine kinase (VEGFR-2), we introduced α, β-unsaturated carbonyl structure in its molecular structure to obtain irreversible inhibitors of tyrosine kinase. The irreversible inhibitors could formate a covalent bond with the thiol of cysteine 1043 by Michael addition. A novel compound CPUS-1 with good VEGFR-2 inhibitory(IC50 = 9nM) was discovered, and in vitro experiment showed that it could significantly inhibite three tumor cell lines (IC50 value of μM level). This project intendes to introduce the appropriate pharmacophores to the appropriate positions of compound CPUS-1.Combination of rational drug design and drug-like early detection, we would like to design and synthesize irreversible tyrosine kinase inhibitors containing diaryl urea and α, β-unsaturated carbonyl structures. Biological activitives and structure-activity relationship will also be determined in order to find more potential tyrosine kinase inhibitors and to provide a basis for obtaining proprietary anti-cancer drug candidates in the future.

：多靶点酪氨酸激酶抑制剂是抗癌药物研究的热点之一，本研究以二期临床药物ABT-869 为模板，根据其与酪氨酸激酶受体蛋白（VEGFR-2）的作用模式，在分子结构中引入可与蛋白中半胱氨酸1043（Cys1043）的巯基形成不可逆共价结合的α,β-不饱和羰基结构，经合理设计发现了一类结构新颖并具有良好VEGFR-2 抑制活性的化合物，其中化合物CPUS-1（VEGFR-2 IC50 9nM），对体外三种肿瘤细胞株有明显的抑制作用（IC50 值达μM 级）。本项目拟在先导化合物CPUS-1 的基础上，结合合理的药物设计和类药性早期预测，在适当位置引入合理的药效基团进行结构修饰，设计、合成基于二芳基脲结构的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，并进行生物活性和构效关系研究，以期发现更具潜力的新型酪氨酸激酶抑制剂，为获得具有自主知识产权的抗肿瘤候选药物奠定基础。

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用。在各种分子靶点中,蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物作用靶点。目前已有多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物上市用于各种肿瘤的治疗并有一系列分子处于临床前的研究阶段。由于这些靶标药物的可逆抑制，无法从根本上灭杀癌细胞且可能导致耐药，促使了共价抑制剂的研发。. 目前研究和开发新的共价结合抑制剂主要有两种策略，一是以现有的非共价抑制剂结构为导向，通过在其结构的某一位置合理引入可以与靶标结构中特定蛋白结合的共价结合基团设计合成。二是通过分析各类激酶的共价结合位点，创建激酶抑制剂库来开发新的不可逆抑制剂。基于上述研究背景，本课题组采用第一种策略，选取血管内皮生长因子VEGFR-2为靶标，以临床前期药物ABT-869结构为基础，在充分解析蛋白与受体小分子的作用模式的基础上，通过在其结构中引入可以与半胱氨酸的巯基通过Michael加成形成不可逆共价键的α,β-不饱和羰基的结构片段，构建全新结构的酪氨酸激酶共价抑制剂，并进行相应的构效关系研究。. 研究中设计合成了两种结构类型的抑制剂，其中以4-(4-硝基苯基)异噁唑并[3,4-b]吡啶-3-胺为骨架的化合物在药理活性测试中显示了较好的结果，部分化合物的激酶和细胞抑制活性达到nM级，经文献调研所设计的化合物结构新颖，未见文献报道，为进一步研究激酶类共价抑制剂药物奠定基础。在本项目资助的基础上发表SCI论文3篇，中文核心期刊2篇，硕士研究生毕业两名。