新型抗肿瘤药物HDAC抑制剂苯甲酰胺类衍生物的设计、合成及构效关系研究

HDAC抑制剂能抑制肿瘤细胞生长，促进分化、诱导细胞调亡。与传统化疗药物比较，HDAC抑制剂对正常细胞影响较小，直接对肿瘤细胞基因表达异常进行治疗。现有HDAC抑制剂存在活性低、副作用大、稳定性差的缺点，且均为国外产品，尚需自主知识产权药物，为广大肿瘤患者提供新选择。已知苯甲酰胺类抑制剂MS-275可以口服、耐受性好，作用机制是阻塞了HDAC的生理底物伸向催化中心的通道，故对靶点选择性明显好于Zn2+为结合靶点的羟肟酸结构化合物如LAQ824，副作用小。LAQ824分子中连接基含有胺基，基于多胺类似物能通过它对DNA的高亲和性产生较强的抗癌活性的优点，故保留LAQ824的胺基部分以提高其抗癌活性，另保留MS-275的苯甲酰胺结构以降低毒性、提高其选择性，鉴于苯二胺不稳定，故在其2′-氨基对位引入吸电子基如氟，改善其稳定性，设计、合成新型HDAC抑制剂,以寻找高效、低毒且更稳定的抗肿瘤药物。