新型EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂的设计、合成及构效分析

目前临床上广泛应用治疗肺癌的以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的非细胞毒抗癌药物由于患者EGFR基因突变（T790M）出现耐药性引起广泛关注。研究表明：EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂能够有效地克服其耐药性及病复发。本项目基于已报道的小分子不可逆抑制剂在EGFR结合腔的作用模式，以前期工作中发现的3-取代苯甲酰苯胺结构为模板，设计了五个新结构类型的目标化合物，通过分子模拟和对接研究，综合空间取向和结合能挑选出匹配良好且高结合能的60个目标化合物进行合成。用酶学抑制实验评价活性。对新型结构的先导化合物，考察不同结构特征及不同取代基对活性的影响。经构效关系分析，进一步优化分子结构，设计合成高活性新型EGFR不可逆抑制剂，为创制新药打下基础。本项目综合了设计、合成、活性评价和构效分析的方法。

目前，EGFR酪氨酸激酶已成为国际上抗肿瘤新药最热门的靶点之一。已上市的Iressa既是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，成功地用于治疗对传统化疗无效的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。但是患者在治疗过程中，会由于EGFR一个氨基酸残基发生突变(T790M)而产生耐药性。为了克服这个缺点，我们开展了EGFR酪氨酸激酶不可逆抑制剂的研究。. 我们设计合成了不同结构类型的目标化合物115个，通过体外活性筛选，发现EGFR-36对多种瘤株的IC50值均达到了10-8 mol/L。我们进一步对其进行了体内抗肿瘤活性评价，结果显示其抑瘤活性远远高于阳性药Iressa；但血浆药代动力学研究及药物的组织分布研究的结果却不甚理想，表明化合物还有待进一步优化。