利用胰腺癌相关糖尿病动物模型建立早期胰腺癌的靶向示踪筛查技术的研究

In recent years,the research and progression of pancreatic cancer associated diabetes（PCAD） provides prospect for early-phase pancreatic cancer screening.Our group took the lead in studying peripheral blood specific marker of de novo PCAD in 2009 and found PCAD specific gene,which result was published in AJG in 2010.Our research demonstrates that it is practically feasible of early-phase pancreatic cancer screening in PCAD patients by way of serun marker screening and molecular imaging technology.Combining the progression of targeted-tracing pancreatic islet recently,we take the lead in envisaging that peripheral blood and tumor orthotopic specific markers are screened in key points of disease-process through PCAD animal model.Then fluorescence/MRI dual imaging targeted probes are constructed（CNT-SPIO-QDs-X） and their time effect、graded effect screening parameters are tested and verified.Finally,the application of the dual tracing targeted probes in monitoring animal PCAD disease-process is studied.The aim of whole study strategy and technological process is to establish and consummate early-phase pancreatic cancer prewarning system in vivo in animal model,thereby to make great progression of clinical early-phase pancreatic cancer diagnosis and treatment.

近年，胰腺癌相关糖尿病研究进展为早期胰腺癌筛查提供了突破口。本课题组09年在国际上率先研究新发糖尿病相关胰腺癌（PCAD）外周血特异标记物，发现了PCAD系列特异基因，研究结果2010年在AJG发表。该研究结果证明：通过靶标筛查和分子影像学技术在新发糖尿病人群中筛查早期胰腺癌患者的创新设想具备实际可行性。结合我们近期取得靶向示踪胰岛的研究进展，本项目首次设想：利用PCAD动物模型，在病程关键点筛查外周血及肿瘤原位的特异性标记物；其次，构建荧光/磁共振双重显像的靶向探针（CNT-SPIO-QDs-X），并验证其时效量效扫描参数；最后研究双重示踪靶向探针在监测仓鼠PCAD模型病程发展过程中的作用及价值。整个研究策略和流程旨在建立完善的动物体内早期胰腺癌预警系统， 以推动临床早期胰腺癌诊疗治疗出现重大进展。

缺乏有效的早期筛查标志物及手段且具有极高的化疗耐药特性等恶性生物学行为是导致胰腺癌预后极差的主要原因。近年来的研究显示，新发糖尿病可能是胰腺癌病程初期即发生的临床并发症，而新发糖尿病患者的胰腺癌患病率是普通人8倍的这一特殊临床现象也给实现胰腺癌早期筛查带来了希望。但目前每年新发糖尿病人群过多，且缺乏有效的筛查手段也限制了相关研究进展。我们计划在本项目中探索建立胰腺癌相关新发糖尿病（PCAND）动物模型的方法，并在明确PCAND筛查标志后合成靶向探针，为建立胰腺癌筛查诊断模型提供良好的实验室基础；同时，我们也计划开展一系列胰腺癌生物诊断及治疗靶点的筛查鉴定研究，并探索流程简化、理化特性更优的生物学材料合成方法。在实验过程中，我们首先成功建立了BOP诱导的PCAND动物模型，并合成了VNN1-PEG-SPIO及VNN1-CNT-SPIO-QDs靶向生物探针，表征分析及体内外实验显示我们合成的靶向材料具有良好的理化特性和生物特性，在此基础上我们计划将多功能材料扩展应用于胰腺癌诊断治疗并进一步合成了AnexinV-CNT-SPIO-QDs。为了简化生物造影剂的工艺流程并改善其生物特性，我们改进使用双性聚合物包被材料并制备了合成简易且体内显像能力更优的BCL-2靶向探针。同时，我们也探索了新型载体聚合物PEG-SeSe-PEI的转染能力及生物安全性，结果显示这一新型聚合物有进一步应用于胰腺癌基因治疗的潜力。在完成以上材料学实验的同时，在本项目资助下我们通过临床胰腺癌标本的高通量筛查得到了一批能准确鉴定胰腺癌化疗耐药特性的生物学标志物，初步的体外实验显示WEE1/DEFB1/STIP1可以影响胰腺癌恶性程度并具有成为治疗和诊断靶点的应用潜力。这些研究结果为实现早期胰腺癌的筛查诊断流程建立提供了良好的实验室基础，并进一步推动了胰腺癌诊断和治疗靶点鉴定、新型生物造影剂合成等相关研究的进步。