Notch通路调控胰腺癌药物转运及靶向纳米碳管化疗增敏的实验研究

2009年Science发表的研究证实：有别于其他肿瘤，缺乏有效血供的特点是造成胰腺癌化疗效果极差及抗血管相关疗法无效的主要因素。近年来，Dll4/Notch通路对肿瘤血管生成及化疗耐药等生物学行为的影响日益被学者重视；由此，我们开展一系列前期实验并发现Dll4在胰腺癌标本中出现了异常表达，而Dll4+引起的肿瘤模型血供减少并不能抑制胰腺癌进展。综述以上研究进展，我们认为Dll4/Notch是一个有效的可同时调控胰腺癌化疗耐药特性及化疗药物转运的靶点，我们计划深入研究Dll4/Notch通路与胰腺癌血管生成及化疗耐药等生物学行为的关系，并尝试通过调节Dll4/Notch达到改善胰腺癌微环境、增加胰腺癌局部化疗药物浓度及增加胰腺癌细胞化疗敏感性的多重目的，同时我们拟合成RGD靶向纳米碳管带药载体，在肿瘤局部微循环改善的基础上增加局部化疗药物浓度及释放时间，为研发新的胰腺癌增敏疗法而努力。

胰腺癌为恶性程度最高的消化道肿瘤，仅有少于20%的胰腺癌患者可接受根治性手术治疗，因此化疗是目前胰腺癌治疗的最主要方法。但即使是吉西他滨单药化疗这一数十年来最为行之有效的胰腺癌标准保守疗法，肿瘤反应率也仅有10%，而患者生存相关指标也仅得到了轻微改善（约6个月）。2009 年Science 发表的研究证实：有别于其他肿瘤，缺乏有效血供的特点是造成胰腺癌化疗效果极差及抗血管相关疗法无效的主要因素。这不仅解释了胰腺癌预后不佳的潜在机制，同样也指出了逆转胰腺癌耐药的潜在靶点。在综述文献及我们前期试验的基础上，我们认为Dll4/Notch 是一个有效的可同时调控胰腺癌化疗耐药特性及化疗药物转运的靶点，我们计划深入研究Dll4/Notch 通路与胰腺癌血管生成及化疗耐药等生物学行为的关系，并尝试合成RGD 靶向纳米碳管带药载体，为研发新的胰腺癌增敏疗法提供实验室基础。我们的研究发现，Dll4及其受体Notch1/4在胰腺癌标本中出现了程度不等的表达升高。Dll4/Notch通路不影响胰腺癌细胞克隆形成能力，但明显减缓细胞体外增殖速度，并可增强早期胰腺癌多药化疗耐药性，通过Real-time PCR 发现肿瘤干细胞相关基因（Oct4/Nanog）、EMT相关基因（snail/Vimentin/ZEB）及NF-kB靶基因（MMP-9）表达均出现升高。尤为重要的是DCE-MRI及荧光灌注检查发现Dll4/Notch过度激活可减少胰腺癌组织血液灌注并降低化疗药物灌注。动物试验证实Dll4/Notch通路过度激活可增强胰腺癌化疗耐药。同时，我们初步合成了可以有效释放化疗药物的靶向碳管载药系统.这些试验结果为开发新的逆转胰腺癌耐药机制及治疗手段提供了坚实的实验室基础。