以Bcl-2蛋白抑制剂WL-276为先导物的新型药物分子设计、合成与生物活性研究

B-细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白家族是细胞凋亡通路的重要调节因子。该蛋白家族的抗凋亡蛋白成员（如Bcl-2,Bcl-xL等）在许多恶性肿瘤中过度表达，是引起肿瘤细胞产生耐药性的重要分子机制。目前，Bcl-2蛋白已成为抗肿瘤药物研究的新兴靶点，并已有多个小分子Bcl-2蛋白抑制剂进入临床研究。WL-276是近年来报道的新型Bcl-2小分子抑制剂，经动物实验证明该化合物对耐药性前列腺癌具有良好效果。我们在前期研究中发现，先导物WL-276经结构修饰后活性明显提高，具有进一步开发成为候选药物的潜力。本课题拟在此基础上，深入改造先导物2-硫代-4-噻唑烷酮母核侧链，同时通过骨架创新设计新的2,4-咪唑啉二酮衍生物，然后对这两类骨架结构进行虚拟筛选、定向合成及生物活性评价，以期发现高效、低毒、成药性好的新型Bcl-2小分子抑制剂。

随着细胞凋亡机制研究的不断深入，抗凋亡蛋白小分子抑制剂的开发已成为国际医药领域的研究热点。目前ABT-199、AT-101等针对抗凋亡蛋白Bcl-2的小分子抑制剂已经进入临床研究阶段。.本课题在前期发现先导化合物WL-276的基础上，首先在计算机虚拟筛选所涉及的方法学进行了研究，以利于指导WL-276的系统结构改造。在此基础上，应用药物设计学的骨架跃迁等原理，先后发展了以2,4-咪唑啉二酮和吡咯烷等多个新型母核的系列化合物，为Bcl-2蛋白抑制剂的进一步研究提供了理论基础和新的设计思路。另外，针对2,4-咪唑啉二酮类（3，5-二取代乙内酰脲）手性目标化合物制备中出现的问题，进一步开展了合成方法学及色谱分离等方面研究。上述研究内容已发表SCI论文14篇，其中JCR二区（中科院）研究性论文2篇；申请公开发明专利4项，授权专利1项。.结合本课题的开展，我们还申请并承办了国家自然科学基金委资助的“中美华人化学教授会议”。本次会议加强了中美教授之间的交流、增进了友谊、促进了合作，会议的讨论成果也将进一步加快国际化学领域的发展。