以天然产物23-羟基白桦酸为模板的活性先导化合物的设计、合成以及生物活性研究

23-Hydroxybetulinic acid was isolated from the roots of a Chinese Medicinal Herb Pulsatilla chinensis (Bge) Regel. The structure and activity of 23-hydroxybetulinic acid are similar to betulinic acid. A number of evidence proved that 23-hydroxybetulinic acid had the ant-tumor activities against melanoma B16 and many other cancer cell lines. We wish to use 23-hydroxybetulinic acid as the lead compound for further study. In this project, we will performed 1) Semisythesis of 23-Hydroxybetulinic acid and other related compounds from abundant betulinic acid; 2) structure modification on A-ring and E ring, alnong with the derivation of 23-OH and 28-COOH;3)biological evaluations of the synthesized compounds (0ver 120 compounds); 4) structure-activity relationships. Innovative drug discovery and development based on 23-Hydroxybetulinic acid will be systematically conducted.

23-羟基白桦酸是由中药白头翁根部提取的五环三萜类化合物，与白桦酸有着非常类似的结构和药理活性，对黑色素瘤B16细胞系和其他多重肿瘤细胞都有抑制作用。本课题以活性天然分子23-羟基白桦酸作为研究对象，首先对其进行了半合成研究探索，从而获得由白桦酸转化成23-羟基白桦酸等三萜的有效方法。在此基础上，以23-羟基白桦酸作为先导化合物，参考白桦酸的成功改造实例，同时借鉴五环三萜类化合物的成功改造经验，以及课题组前期的研究成果，选择以23-羟基白桦酸A环结构改造为侧重点，同时对23-羟基以及28-羧基进行结构修饰，得到了不同系列新型的A环修饰，且28-羧基连接不同极性基团的23-羟基白桦酸类衍生物；同时对23-羟基白桦酸的E环进行重排修饰，得到了另一系列齐墩果烷型化合物。希望通过这些研究，获得药理活性更好的23-羟基白桦酸的衍生物，并以此为基础，寻找并开发具有自主知识产权的新药候选化合物。

23-羟基白桦酸是由中药白头翁根部提取的五环三萜类化合物，与白桦酸有着非常类似的结构和抗肿瘤活性。.本课题以活性天然分子23-羟基白桦酸作为研究对象：（1）首先完成了由白桦酸到23-羟基白桦酸、23-羟基白桦酮酸和阿姆布二醇酸等三萜的半合成研究。（2）在此基础上，以23-羟基白桦酸作为先导化合物，参考白桦酸的成功改造实例，同时借鉴五环三萜类化合物的成功改造经验，以及课题组前期的研究成果，选择以23-羟基白桦酸A环结构改造为侧重点，引入芳杂环（吡嗪、吡唑、异恶唑、呋咱环），同时对23-羟基以及28-羧基进行结构修饰，得到了不同系列新型的A环修饰，且28-羧基连接不同极性基团的23-羟基白桦酸类衍生物；根据其体外抗肿瘤活性数据总结初步的构效关系，并对代表化合物进行了初步的药理作用机制研究和体内抗肿瘤活性验证。（3）通过不同的链接基团引入呋咱氮氧化物，设计合成了结构新颖的NO供体型23-羟基白桦酸衍生物，进行NO释放和抗肿瘤活性研究。.通过这些研究，获得了抗肿瘤活性更好、选择作用强、毒副作用小的23-羟基白桦酸的衍生物，为获得新药研究候选化合物以及进一步设计新型化合物奠定了的基础。.研究成果：①发表了与本项目相关的10 篇高质量科研论文，包括SCI 论文7篇，其中IF > 3 的有2 篇；②申请了4 项发明专利，授权了2项；③培养了2 名博士生和4名硕士生。④获得了3 个抗肿瘤活性确切、靶向作用强、毒副作用低、可供临床前深入研究的候选化合物。