以海洋先导物BPN为模板的创新药物分子设计与评价

Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), an intracellular protein tyrosine phosphatase, has been implicated in the negative regulation of insulin and leptin signal transduction pathways among other biological functions. The PTP1B null mice showed enhanced insulin sensitivity, lower plasma glucose and insulin levels, and resistance to weight gain compared to control mice when fed high fat diets. Further biochemical validation of PTP1B as a therapeutic target for diabetes and obesity has been from a variety of sources, including antisense oligionucleotide studies, overexpression in vitro, human single nucleotide polymorphisms, and observations of mutations within the human PTP1B gene sequence.On the basis of On the basis of these data, PTP1B is currently considered one of the best validated biological targets for non-insulin dependent diabetes and obesity. .Bromophenols are widely distributed throughout the marine red algae and have been reported to exhibit a wide spectrum of biological and pharmacological activities including antibacterial, antifeedant, α-glucosidase inhibition and cytotoxic activities. BPN, a kind of bromophenol from red algae Rhodomela confervoides showed significant inhibitory activity against PTP1B (IC50=0.84 μmol/L). In the present study, we performed total synthesis of BPN in order to solve the resource of this natural product. Additionally, in an effort to improve PTP1B inhibitory activity, optimization of BPN by extension of the molecule from structure-activity relationshiop and bioavailability was explored to identi?cation of novel cell permeable, orally bioavailable, small molecule PTP1B inhibitors.

2型糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病，严重威胁人类健康。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。分子生物学实验证明，敲除PTP1B基因，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患病机率。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗2型糖尿病的新途径。.本课题组对十余种海藻进行了系统的化学成分研究，发现来源于海洋红藻松节藻Rhodomela confervoides的溴酚类化合物BPN表现出很强的PTP1B抑制活性，IC50=0.84 μmol/L。作为海洋特有的多卤代化合物，溴酚化合物的结构新颖，尤其对治疗2型糖尿病靶点PTP1B的研究并不多见。本项目以化合物BPN为研究对象，对其进行全合成以及结构衍生物的设计、合成研究，探讨构效关系、提高化合物的生物利用度，为获得新型的PTP1B抑制剂提供候选化合物。

2型糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病，严重威胁人类健康。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。分子生物学实验证明，敲除PTP1B基因，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患病机率。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗2型糖尿病的新途径。本课题组发现来源于海洋红藻松节藻Rhodomela confervoides的溴酚类化合物BPN表现出很强的PTP1B抑制活性，IC50 = 0.84 μmol/L。本项目以化合物BPN为研究对象，研究其全合成方法，解决药源问题；对其进行全合成以及结构衍生物的设计、合成研究，探讨构效关系、提高化合物的生物利用度，为获得新的降糖效果好、副作用低的PTP1B抑制剂提供候选化合物。. 本项目以创制“海洋药物”为目的，开展了海洋活性物质BPN的全合成、结构修饰以及体外、体内生物学研究，获得了新型PTP1B抑制剂候选化合物。项目以香兰素为原料，通过溴代、还原以及付克烷基化等8步反应成功合成了先导化合物BPN，总产率为14.4%，并通过对合成路线中各步反应条件的优化，建立了一条合成该类化合物较理想的路线；以BPN为先导化合物，设计合成了溴酚衍生物50个，其中新化合物45个，目标化合物的结构均经1HNMR、13CNMR、EIMS及HRESIMS进行了结构鉴定；对得到的衍生物进行活性测试，总结了构效关系，其中化合物HPN表现除了良好的体外PTP1B抑制活性及选择性；采用高糖高浓度胰岛素持续作用诱导HepG2 细胞建立胰岛素抵抗细胞模型，发现HPN 可明显改善HepG2 细胞胰岛素抵抗；采用db/db小鼠模型，对化合物HPN进行体内药效学实验，结果表明，HPN可明显降低模型动物的血糖水平以及改善模型动物的胰岛素抵抗症状。通过本项目的实施，发表相关论文6篇，其中SCI论文5篇，申请国家发明专利2项。