设计、合成具有HDAC和Bcl-2双重抑制作用的新型抗肿瘤药物

Histone deacetylase(HDAC) has been confirmed as a promising target for cancer therapy.Currently, two HDAC inhibitors, Vorinostat(SAHA) and Romidepsin, have been approved by FDA since 2006.However, drug resistance occurs when HDAC inhibitor was used as monotherapy.It was well-known that overexpress of anti-apoptotic proteins, such as Bcl-2,can completely inhibited HDACi induced apoptosis and abolished their therapeutic benefit.Combination approaches of SAHA(HDACi) and ABT-737(Bcl-2 inhibitors) could sentize tumor cells to HDAC inhibitors, which provide a rationale for synergistric therapy.In our previous studies, HDAC inhibitors and Bcl-2 inhibitors have been investigate for several years and obtained good achivements.In our on-going studies, HDAC/Bcl-2 dual inhibitors will be studied based on their 3D structures of HDAC and Bcl-2 protein.Then, the chemoinformatics methdologies and similar fragment fusion strategies will be used to build virtual compounds library and do virtual screening for drug design. The target compounds will be synthesized and evaluated to identify hit compounds.Further SAR studies will be performed basded on the structural biology and pharmacological studies in order to develop the potent HDAC/Bcl-2 dual inhibitors with low toxicity and the abilities to overcome drug resistance.

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是当前抗肿瘤药物研究的重要靶标，2006年以来已有两个HDAC 抑制剂上市。然而单独使用HDAC抑制剂SAHA治疗某些癌症时出现耐药性问题。产生肿瘤耐药性的原因很多，其中肿瘤细胞高表达Bcl-2等抗凋亡蛋白是重要的原因之一。近年来研究发现HDAC抑制剂SAHA与Bcl-2抑制剂ABT-737联用时，可恢复耐药瘤株对SAHA的敏感性，产生协同抗肿瘤作用。申请人在过去三年中发现多个有较高活性的新型HDAC抑制剂和Bcl-2蛋白抑制剂。本课题拟在课题组前期研究结果的基础上，根据这两类药物的骨架结构特征，运用相似结构片段融合方法和化学信息学手段，构建具有分子多样性的化合物库。通过虚拟筛选和成药性预测，设计、合成一系列HDAC/Bcl-2双靶点抑制剂。经过深入构效关系研究和活性评价，以期发现高效、低毒、可解决传统HDAC抑制剂耐药性问题的新型抗肿瘤药物。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是当前抗肿瘤药物研究的重要靶标，然而单独使用HDAC 抑制剂SAHA 治疗某些癌症时出现耐药性问题。产生肿瘤耐药性的原因很多，其中肿瘤细胞高表达Bcl-2 等抗凋亡蛋白是重要的原因之一。近年来研究发现HDAC 抑制剂SAHA 与Bcl-2 抑制剂ABT-737 联用时，可恢复耐药瘤株对SAHA 的敏感性，产生协同抗肿瘤作用。本课题在前期研究结果的基础上，根据这两类药物的骨架结构特征，运用相似结构片段融合方法和化学信息学手段，研究了靶点蛋白亚型选择性问题，并构建了具有分子多样性的化合物库；针对该靶标开发了药物设计方法，指导新型酰基苯磺酰胺类、喹啉类，噻二唑类以及嘌呤类HDAC/Bcl-2 双靶点抑制剂的设计合成。通过深入构效关系研究和活性评价，筛选出了1个候选药物分子。另外，我们针对乙内酰脲衍生物其开展了合成方法学及色谱学研究，为后续深入研究铺平了道路。