针对Mcl-1蛋白的新型小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究

The antiapoptotic proteins of B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) family proteins, such as Bcl-2 and Mcl-1, are the key regulators of the intrinsic pathway of apoptosis and are overexpressed in many tumor cells, which have been confirmed as potential drug targets for cancer The early Bcl-2 inhibitors results in thrombopenia due to the high affinity to Bcl-XL. Recenlty, clinical studies showed the breakthrough for selective Bcl-2 inhibitor (ABT-199) in CLL, but this agent cannot induce the apoptosis controlled by Mcl-1 in some tumor cell lines. Therefore, developing potent Mcl-1 inhibitors become urgently needed in clinical therapy. In our previous research work sponsored by NSFC (21172133), some new Mcl-1 inhibitors were found with the scaffold of 2-thio-4-thiazolidone, pyrrolidine and indole. These active compounds exhibited high binding affinity to Mcl-1 and low abilities to target Bcl-XL. For our on-going research, structure modification on these lead compounds will performed based on the further studies of computational chemistry, structural biology and virtual screening. Then the target compounds will be synthesized according to docking results and then evaluate their activities so as to identify the efficient, low toxicity, and drug-like novel small molecule as Mcl-1 inhibitors.

B-细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Mcl-1等）是细胞凋亡通路中重要的调节因子，也是当前肿瘤治疗的重要靶标。早期Bcl-2抑制剂由于对Bcl-XL蛋白亲和力高，导致血小板减少副作用。近期靶向Bcl-2蛋白的小分子ABT-199虽在临床上获得重大突破，但其与Mcl-1结合力弱，对于Mcl-1过度表达相关肿瘤效果不理想。因此未来临床亟需有效的Mcl-1抑制剂用于某些难治型癌症的治疗。在国家自然科学基金(21172133)的支持下，我们已发现部分新型2-硫代-4-噻唑烷酮、吡咯烷和吲哚衍生物具有较高的拮抗Mcl-1蛋白能力和较差的结合Bcl-XL作用，显示出良好的选择性和潜在应用价值。本课题拟应用计算化学和结构生物学等技术研究其结合模式，借助化学信息学等方法进行高内涵虚拟筛选，经定向合成及生物活性评价，以期发现高效、低毒、成药性好的新型Mcl-1的小分子抑制剂。

B-细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Mcl-1, Bcl-xL等）是细胞凋亡通路中重要的调节因子，也是当前肿瘤治疗的重要靶标。早期开发的抑制剂由于对Bcl-xL蛋白亲和力高，产生血小板减少等副作用。近年来，靶向Bcl-2蛋白的选择性小分子抑制剂ABT-199被批准上市，然而由于该分子与Mcl-1的结合力弱，对于Mcl-1过度表达相关肿瘤效果不理想。在本项目的支持下，申请人基于前期发现的活性先导化合物，通过合理药物设计、虚拟化合物库构建以及分子对接等手段，确定了多个系列的目标化合物结构，合成了2-硫代-4-噻唑烷酮类、吲哚类、吡咯烷类、酪氨酸衍生物类和四氢异喹啉类目标化合物的。进一步针对Mcl-1蛋白进行活性筛选，并测试了部分小分子抑制剂的亚型选择性以及抗肿瘤活性。对于药效突出的目标化合物，正在进行初步毒理学与药动学研究。本项目的研究有助于进一步发现高效、低毒、成药性好的新型Mcl-1的小分子抑制剂，为解决该类药物分子未来的临床应用提供了基础。