具有双重抗肿瘤作用的新型钌（II）多吡啶配合物的设计合成及其光疗活性研究

Photodynamic therapy (PDT) and photoactivated chemotherapy (PACT) are two new cancer treatment modalities that need activation by light of suitable wavelengths. Compared with normal chemotheraphy, PDT and PACT have high selectivity toward cancer cells and low side effects. So far, the PDT agents in clinical use are mainly based on singlet oxygen mechanism and have low efficacy against hypoxic tumor cells. Herein, we intend to introduce sterically hindered bidentate ligands into a classical DNA photocleaver with ligand dppn (dppn = 4,5,9,16-tetraaza-dibenzo[a,c] naphthacene) in this project. It is envisioned that the resultant Ru(II) polypyridyl complexes may be able to generate singlet oxygen and undergo ligand dissociation simultaneously upon visible light irradiation, showing dual potential of PDT and PACT, and inactivate hypoxic tumor cells effectively . The research may open a new avenue for the development of novel efficient and broad-spectrum photo-activated anticancer agents.

光动力疗法（PDT）和光活化化疗（PACT）都是基于光活化机制所发展出的新型癌症治疗方法，与普通化学疗法相比具有选择性高、毒副作用小的优点。PDT虽然已经应用于临床，但其氧气依赖性限制了其对于乏氧肿瘤的杀伤效果。针对这一缺点，本项目拟在经典钌（Ⅱ）配合物DNA光断裂试剂的结构基础上引入具有空间位阻效应的双齿配体，期望在保留配合物单重态氧产生能力的同时，可赋予配合物光致配体解离的能力，开发出具有 PDT 和 PACT 双重活性，且能够对乏氧肿瘤进行有效杀伤的新型抗癌药物，同时研究其光活化抗肿瘤活性与结构间的依赖关系，探讨其抗肿瘤作用机制，为高效广谱的金属抗肿瘤新药研发提供新的思路。

光动力疗法（PDT）和光活化化疗（PACT）都是基于光活化机制所发展出的新型癌症治疗方法，二者各有优缺点。前者虽然高效，但对氧气具有依赖性，在乏氧肿瘤中疗效受到限制；后者虽然不受氧气的限制，但不具有效率上的优势。我们在[(cym)Ru(dppn)(X)]2+的结构基础上，通过改变单齿配体的碱性，构建了具有 PDT 、PACT 双重活性，且具有DNA光开关能力的新型钌（II）芳烃配合物。具体研究结果如下：（1）设计合成了系列钌芳烃配合物[(cym)Ru(dppn)(X)]2+，通过研究配合物与 DNA相互作用，发现配合物对DNA具有选择性光响应，可用于监测配合物在细胞中的吸收、分布；（2）配合物在可见光照射下不仅能够产生单重态氧还可以发生单齿配体的解离，具有光交联和光断裂DNA的双重活性；（3）通过对其构效关系进行研究发现，随着单齿配体碱性的减小，3MC、3MLCT和3dppn*三个能级间距改变，使得配合物产生单重态氧和发生配体解离的能力均逐渐增强；（4）我们还进一步将单齿配体更换为具有抗肿瘤活性的小分子药物5CNU，得到了具有 PDT 、PACT和化疗三重活性的抗肿瘤药物。.该类药物可以弥补单一机制PDT或PACT药物的缺点，多模式损伤还有助于抑制癌细胞产生耐药性。该项研究有望为多模式诊疗一体化药物的研发提供新的思路。