子宫球蛋白相关蛋白1(UGRP1)在自身免疫性甲状腺病(AITD)中的作用和地位研究

自身免疫性甲状腺病主要包括桥本氏甲状腺炎（HT）和Graves病（GD）,淋巴细胞在甲状腺组织浸润是它们共有的特征，T淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞失衡是HT/GD发病的重要机制。我们研究发现，子宫球蛋白相关蛋白1（UGRP1）基因与GD发病密切相关，UGRP1蛋白在大多数HT患者甲状腺组织表达阳性，在非自身免疫性甲状腺组织中表达阴性；同时在25％左右的GD患者中表达阳性。UGRP1阳性的甲状腺细胞，同时表达Fas和MHC-Ⅱ分子。同时发现，Th2细胞因子抑制甲状腺细胞内UGRP1、Fas和MHC-II分子表达；但Th1细胞因子和IL－1β促进甲状腺细胞中这些基因的表达。在我们这些发现的基础上，进一步明确UGRP1是否可以作为鉴别HT的分子标志；UGRP1在甲状腺组织高表达是否与浸润的淋巴细胞亚群不同有关；UGRP1是否可以将Graves病分为不同的疾病亚群。

在项目的资助下，对我们识别鉴定的一个Grave’s病致病易感基因子宫球蛋白相关蛋白1(uteroglobin-related protein 1,UGRP1，亦称SCGB3A2) 在自身免疫性甲状腺疾病中的作用和地位进行了研究，发现在88% （259/293）的桥本氏甲状腺炎患者甲状腺组织有明显的阳性表达；在25% (49/198)的Graves’病患者的甲状腺组织中有阳性表达；但在正常人和非自身免疫性甲状腺疾病患者甲状腺组织中表达为阴性。在UGRP1阳性的甲状腺细胞中，UGRP1与Fas、MHC-Ⅱ类分子共表达。进一步，我们采用流式细胞分选结合免疫磁珠分选的办法将4例桥本氏甲状腺炎患者Fas阳性的甲状腺细胞与Fas阴性的甲状腺细胞分选出来，实时荧光定量PCR结果显示，Fas阳性甲状腺细胞组UGRP1mRNA的表达是Fas阴性甲状腺细胞组的49.57倍，也表明UGRP1和FAS在甲状腺细胞是共表达的。 UGRP1阳性的细胞或滤泡周围浸润着大量淋巴细胞，甲状腺组织UGRP1阳性程度越高，淋巴细胞浸润越明显。并且我们用实时荧光定量PCR方法研究显示，桥本氏甲状腺炎患者甲状腺组织局部的IL-1β高于Graves’ 病患者甲状腺组织，UGRP1阳性的Graves’ 病患者甲状腺组织局部的IL-1β高于UGRP1阴性的Graves’ 病患者。 体外研究表明， IL-1β可以呈时间剂量依赖的方式上调原代培养的甲状腺细胞内UGRP1 mRNA的表达。进一步，我们采用流式细胞术的方法，证实在蛋白水平IL-1β具有促进甲状腺原代细胞UGRP1表达的作用。但IL-1β促进甲状腺细胞内UGRP1表达不是通过FAS和FASL信号途径介导的。在该项目的资助下，发表高水平SCI收录论文3篇，待投稿论文1篇。培养硕士研究生1名、博士研究生2名，在读博士研究生2人，硕士研究生1名。一人获国务院“特殊津贴”专家称号，甲亢研究成果获2011年度“中国高等学校十大科技进展”。