贝叶斯非劣效桥接试验设计框架与分析方法研究

There has been an increasing interest in conducting bridging clinical trials and developing relevent novel clincia design methods due to briding study's potential merits of saving sampling sizes and expediating the drug development processes. However, there still lacks of sufficient theoretical foundations and concrete technical guidelines in the briding study field. This project will focus on the development of innovative and feasible bridging study design to meet the requirements of China's SFDA and pharmaceutical companies based on the concept of baysian non-inferority design. This project will thoroughly discuss the related bayesian theories in bridging study designs, like prior elictation, posterior computations, with respect to three types of endpoints(continuous, binary and time-to-event). The sample size deterimation for various endpoints will also be explored.Furthermore, the project will conduct comparison analyses among different bridging design proposals in literatures and senstivity studies will be highlighted with respect to the priors and models. This project aims to propose a feasible bridging clincial design strategy based on China's GCP and ICH, and targets to build a guideline in briding study area.

由于桥接试验具有加快药品上市时间、节约资源和能够及时惠及患者等特点，有关桥接试验的研究与应用已受到生物统计学者和各国药品管理局的关注。但至今国内外桥接试验研究领域仍缺失理论完备又可供操作的试验设计框架。本项目将以桥接试验设计为研究背景，以贝叶斯非劣效理论为研究基础，深入探索桥接试验中有关贝叶斯统计方法的理论问题（如桥接试验中贝叶斯先验分布的构造、后验分布的模拟抽样和MCMC理论的应用等）、不同类型试验终点（正态、二分类和生存数据类型）的桥接试验样本量估计研究、桥接试验灵敏性分析和不同桥接试验方法的理论比较等研究，并在此基础上，提出桥接试验设计的完整试验设计框架和理论分析方法。本项目还将结合我国GCP和ICH的实际，探索制定我国的"桥接试验设计"实施原则和操作程序。

随着药物研发的国际化，国际多中心临床研究已逐步成为当前全球药物研发的主流。但是，在以欧美人群占主体的国际多中心临床研究中证明药物在中国人群中的有效性和安全性，支持药物在国内上市，成为了人们所关注的问题。本项目针对这一问题，从3个方面展开研究：①确证性临床试验中的评价方法研究：首先，基于SGDDP方法，结合成组序贯设计理论，提出了目标区域疗效评价的嵌套成组序贯设计方法；其次，从alpha调整的角度，对国际多中心临床试验中目标区域疗效评价的桥接方法进行了研究；最后，以二分类资料为例，采用贝叶斯方法对生物标记物与临床终点进行了探讨，为进一步基于生物标记物的桥接方法研究打下基础。②早前探索性临床试验中的方法研究：首先，在I期临床试验中，将传统的CRM方法改进为Bridging-CRM方法，以将药物在原地区的剂量-毒性曲线桥接至新地区，以支持药物在新地区人群的剂量选择；其次，在mTPI方法的基础上，构建了贝叶斯I/II期无缝设计新框架—SEARS(Seamless Escalation/de-escalation Adaptive Randomization Scheme design)设计框架。③临床研究应用平台的改进开发：一方面，对原临床研究中常用的应急信封系统进行改进，构建了密码式在线应急揭盲系统，避免了可能因信件丢失而导致的盲底被大面积提前泄露的安全性问题，同时具有较强的应急时效性；另一方面，基于在线实时分配方法，建立了疫苗双盲临床试验的备用疫苗获取系统。通过以上理论和应用层面的研究，本项目对国际多中心临床试验中目标地区人群的有效性评价进行多方面的探讨，为建立规范科学的目标地区人群的有效性评价方法打下了理论基础，并对制药企业在药物研发以及药政部门在药物监管中如何基于全球数据评价药物在中国人群中的有效性提供了方法学参考。