基于贝叶斯决策分析的I期临床试验最优区间设计

Phase I clinical trial design poses a challenge to the classical statistical method because of its small sample size, high safety requirements. Phase I clinical trial design based on Bayesian statistics has become one of the research hotspots in current international clinical trials; however, the study in China is still very weak. Under the condition of the analysis of domestic and overseas phase I clinical trial design methods, this project selects the representative methods, absorbing the reasonable elements, analysis of deficiencies, through the improvement of the existing methods, the optimal interval design method based on Bayesian decision analysis is expected to establish. For the convenience of application of this method, the software based on Java platform will be developed and corresponding standard operations procedures (SOPs) will be established. These studies will follow the international forefront and solve some problems facing the current phase I clinical trials. In theory this project will expand the statistical inference to statistical decision. In the method this project will integrate the use of four kinds of information of priori, sample, population and loss function. In the application, this project will develop supporting software and establish the operation procedures. These studies will provide new ideas and new methods for the design of phase I clinical trial in China.

I期临床试验由于样本含量小，安全性要求高，给基于经典统计的传统试验设计方法带来了挑战。贝叶斯统计由于能有效利用先验信息，自适应地进行统计推断成为当前国际临床试验统计方法研究的热点问题之一，而国内在这一方向的研究尚十分薄弱。本研究根据I期临床试验特点，在现有贝叶斯设计方法基础上，创新性地将决策分析纳入设计模型，提出一种基于贝叶斯决策理论的最优区间设计方法。同时将开发适合临床医生使用的配套软件，并建立操作规程，以期为我国I期临床试验设计的创新提供方法学与操作实施层面上的技术支撑。本项目研究紧跟国际发展前沿，有助于解决目前I期临床试验设计面临的一些难点问题，从统计理论（由统计推断拓展到统计决策）、统计方法（由单纯利用当前样本信息拓展到整合利用先验、样本、总体、损失四种信息）以及方法应用（建立操作规程和开发配套软件）上为我国I期临床试验设计提供新思路和新方法。

当I期临床试验的试验药物是具有显著潜在毒性的药物（如细胞毒性药物）时，研究主要目的是得到最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）的准确估计。I期临床试验的显著特点是样本量较小（一般为30-40例左右）。因此如何在小样本情况下，得到准确的最大耐受剂量估计，给经典统计带来了挑战。与经典统计相比，贝叶斯统计由于不仅可以利用当前观察到的信息（以抽样分布形式体现），还可定量使用试验前信息（以先验分布形式体现），自适应地进行统计推断，使其在I期临床试验设计中获得了较频率统计更为广泛的应用。本研究即为I期临床试验最小风险决策规则及最优区间设计方法。研究内容分为以下几个方面，先验分布及超参数的确定；基于期望损失最小的贝叶斯最优区间；设计方法的统计特征验证；方法稳健性及不同方法间比较。我们的研究证实，贝叶斯最优区间设计方法和经典的连续重评估方法（continuous reassesment method，CRM）的统计特性大体相当，在部分剂量-毒性关系下优于CRM，部分略差于CRM。但与CRM方法相比，贝叶斯最优区间设计方法只需确定毒性等效界值。与目前I期临床试验常用的3+3设计相比，贝叶斯最优区间设计方法对信息的利用更为充分，结果更为可靠。同时，在易用性上与3+3方法基本相当。我们将贝叶斯最优区间设计应用于“单次及多次用药治疗复发或难治的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征”的临床试验，该研究为一项多中心、单臂、剂量递增的Ⅰ期临床试验研究。我们前期已对贝叶斯最优区间设计与传统3+3设计在目标毒性率、剂量变换决策、最大耐受剂量计算的准确性、MTD计算的精密性以及临床易用性等诸方面进行了系统比较和评价，显示贝叶斯最优区间设计在以上诸方面均优于3+3设计，目前该临床试验正在进行中。