贝叶斯倾向性评分方法研究及其在药品不良反应信号检测中的应用

In the process of adverse drug reaction (ADR)surveillance, it is hotspot of the public to predict the drug harm efficiently and accurately so as to protect the public health. Our group has been in collaboration with Shanghai ADR monitoring center for nearly ten years. We have developed surveillance system for ADR signal detection. In the actual application, we observed that there was high false positive rate of the detection results by routine methods. In order to improve the accuracy of the results of signal detection, solve the confounding factors and minimize the bias, we will develop bayesian propensity score method. Firstly, we will take the propensity score as latent variable, and then construct the joint distribution of the outcome variable (ADR) and group variable (drug) under the condition of confounding factors. Secondly, we will employ Markov Chain Monte Carlo method (MCMC) and get the posterior estimation of the parameters. After these procedures, we will get the signal according to the estimation of the parameters and evalute the model. Thirdly, we will apply this model in simulation data and validate the method. In the end, this method will be embedded in our ADR signal detection system and applied in the daily surveillance. The method is expected to play important role in the prevention of ADR and provide accurate information for the evidence-based surveillance.

如何在药品不良反应监测过程中，高效、准确地发现"药害事件"，保护民众健康，是目前国内外关注的重要问题。课题组与上海市药品不良反应监测中心合作近十年，已建立了药品不良反应信号检测的分析平台，但在实际应用过程中发现，目前常用的信号检测方法存在着检出过多假阳性信号问题。为克服混杂因素的影响，减少偏倚，提高信号检出的准确性，本研究首先根据贝叶斯思想估算倾向性评分值，然后以倾向性评分值作为潜变量，采用贝叶斯回归模型，控制混杂因素的影响，构建结局变量（不良反应）与分组变量（药品）的联合分布，采用马尔可夫链蒙特卡罗算法（MCMC），利用先验信息和样本信息得到各项参数的后验估计，根据估计值确定信号。并以实际数据为背景，产生模拟数据（包含协变量和信号），对方法进行评价，再将方法应用于实际数据，进行考核验证。最后将所建立的方法嵌入已建立的药品不良反应信号检测系统中，推广应用，为药监部门提供科学的循证监测依据。

在药品不良反应信号检测过程中，常规不相称测定分析方法难以控制混杂因素，影响信号检测准确性。倾向性评分方法虽然可以有效控制混杂因素，但是该方法存在未考虑倾向性评分值的不准确性对于处理效应估计的影响等缺陷。. 本研究构建了贝叶斯倾向性评分模型(BPS)。采用蒙特卡罗方法，分别模拟了单种药品及联合用药不良反应数据库，并根据贝叶斯思想，利用先验信息，分别构建了用于单药及联合用药不良反应信号检测的BPS模型。同时将BPS模型应用于2014年我国自发呈报系统数据库，共1748113条记录，分别探索单种药品及联合用药引起的不良反应。. 在单药不良反应信号检测中，探索了样本量大小为50、100、250的情况下，处理因素为1.5、1.2、0.8、0.5、0.2时，传统的倾向性评分法与BPS的处理效应点估计均值、处理效应的标准误、绝对偏倚、相对偏倚、95%置信区间的覆盖率及均方差。在小样本的情况下（n=50）, BPS匹配法及BPS分层法+CMH受先验分布信息精度的影响较大。当样本量设置为100时，BPS匹配法及BPS分层法+CMH的结果较传统的倾向性评分法较为接近，其稳定性略微提高，但偏倚略有增大。当进一步增大样本时（n=250），BPS匹配法及BPS分层法+CMH的结果与传统的倾向性评分结果极为接近。在实际数据分析中，发现了阿奇霉素-局部麻木等假阳性信号。. 在联合用药信号检测中，无论样本量大小及采用何种交互作用评价指标，当有真实先验信息时，BPS调整后的信号检测结果均是最优的，且随着先验精度的增大，其约登指数也随之增加，当先验精度=100时，其信号检测能力最强，在样本量较小时，相比其他方法，其优势更加明显。而在不同的交互作用评价指标中，AP相比其他指标有更高的灵敏度，在特异度近似的情况下，得到了更准确的信号检测结果。在实际数据分析中，发现了“顺铂+紫杉醇”-骨髓抑制等信号。. 课题组编写了BPS相关程序，并将其应用到药品不良反应信号检测系统中，提高信号检测准确性；已发表课题相关SCI论文7篇，核心期刊论文10篇；完成博士论文4篇及硕士论文3篇，其中一篇硕士论文获上海市和全军优秀硕士论文。