上市后药品不良反应信号检测中双稳健方法的构建

The importance of detecting postmarketing safety signals earlier and with a high degree of fidelity is increasingly important and of great interest to industry, regulators, and the public. With the development of “big data” technology, spontaneous reporting system presents some new features including huge amounts of data, various drug species and complexity of relationship between drugs. These new features bring big challenge to the current signal detection algorithms, such as low analytic efficiency, confounding and masking effects. To solve these issues, we will propose a new double robust approach by combining boosting algorithm and Bayesian logistic regression. The double robust approach can deal with a large number of drugs simultaneously and address multi-drug interactions and potential confounders. Thus, this new approach may have better signal detection performance to analyze the massive amount of data in the spontaneous reporting system database. Our research will provide a new approach for pharmacovigilance and benefit drug safety surveillance.

充分利用海量自发呈报系统数据，高效、准确地筛选出药品不良反应信号，最大限度地降低“药害事件”对人类的伤害，是目前极受关注并迫切需要解决的问题。课题组在前期进行的一系列药品不良反应信号检测研究中发现，随着大数据技术的发展，自发呈报系统呈现出数据海量性、药品种类多样性以及药品间关系复杂性等新特点，导致现有检测方法出现运算效率低、伪信号多以及定位精确性差等问题。本研究拟在前期工作基础上，利用双稳健思想，探讨一种全新的不良反应信号检测方法。将数据挖掘技术中的boosting算法与贝叶斯logistic回归相结合，最大化提高海量数据的分析效率，并通过控制其他药品与不良反应之间的关系、药品之间的交互作用及其他混杂因素的影响，实现信号的精确定位，有效增强不良反应信号检测的准确性和可靠性。本研究将为上市后药品不良反应监测提供新的方法，促进公共卫生大数据的利用，提高药品风险管理水平、保障居民用药安全。

随着大数据技术的发展，药品不良反应自发呈报系统中报告的积累速度显著加快，其数据的海量性、药品种类的多样性以及药品间关系复杂性的特点也愈加突出，常规的检测方法出现运算效率低、伪信号多以及定位精确性差等问题。. 本研究针对上述问题，构建了Boosting双稳健方法，并提出了一种将信号识别与信号提炼相结合的信号检测策略。首先，利用常规的基于不相称理论方法对药品自发呈报系统数据进行信号识别，筛选出“可疑”信号；然后，采用Boosting双稳健方法对识别出的“可疑”信号进行进一步的“提炼”，并考虑性别、年龄等混杂因素，从而降低结果假阳性率，快速、准确地从海量数据中筛选出潜在“信号”。Boosting双稳健方法的信号“提炼”结果将同传统Logistic回归、贝叶斯Logistic回归的分析结果进行比较。此外，本研究还探索了信号检测过程中对照的设定、协变量的选择、基础分析方法等对结果的影响。. 研究结果显示当选择所有其他非目标药品为对照时，在协变量选择正确的情况下，与其他方法相比，Boosting双稳健方法假阳性率最低。而当选择某一标准药品为对照时，在协变量选择正确的情况下，Boosting双稳健方法与Logistic回归的假阳性率相当，均低于贝叶斯Logistic回归。当选择某一标准药品为对照且遗漏重要协变量时，Logistic回归的假阳性率有所上升，Boosting双稳健方法的假阳性率保持稳定。在信号识别阶段采用不同的基础分析方法时，结果是一致的。实例验证基于FDA自发呈报系统数据比较格列吡嗪相对于二甲双胍的安全性，结果显示Boosting双稳健方法可以提炼出较为重要的不良反应信号。. 综上，针对海量的药品不良反应自发呈报系统数据，本研究建议将信号识别与信号提炼相结合，并将Boosting双稳健方法使用在信号“提炼”阶段。在对照选择上，信号提炼阶段可以选择某一特定的药品为对照，并且尽可能纳入所有相关协变量。该方法有助于在大数据环境下快速、准确地获取有价值的药品不良反应信号，为药品安全性的进一步评价提供可靠依据。