真实世界研究数据分析中基于倾向得分C统计量的变系数模型研究

Randomized controlled trials(RCTs) are the gold standard to pursue efficacy or safety as the primary objective. Its emphasis on internal validity through standardization and control, however, reduces the generalizability of results and conclusions. Accordingly, real world study (RWS) seeks to determine the treatment effect in a real-world environment to inform clinical decision making and thus holds better external validity. For the flexible design and implementation, there are more methodological challenges in RWS such as heterogeneity and imbalance between groups. Besides, more complicated intercurrent events in RWS may respond to ambiguous estimation of treatment effects. Therefore, this study aims to develop the design and analysis for the RWS with intercurrent events. A cluster-randomization design based on Propensity Score C-statistics (CR-PSC) will be put forward to diagnose and adjust the balance between the test and control groups. And a varying coefficient mixed model will be constructed to analyze the joint effect of intercurrent events with non-random missing, crossover and concomitant intervention. The research will focus on a risk-benefit evaluation system of CR-PSC design including the framework and analysis of estimand with intercuttent events, sample size estimation and so on.

随机对照试验由于严苛的受试人群选择和临床操作质量控制，疗效评价结果难以在实际医疗环境中再现，其作为干预效果评价的重要手段正日渐受到挑战。真实世界研究RWS在医疗实践中比较不同干预的结局，持续用现实数据验证拓展，具有较强的外推性。RWS的突出问题是临床实践所获数据的样本异质性、组间均衡性对干预效果评价带来的统计方法学挑战；RWS实施过程的便利性也会导致更频繁复杂的伴发事件，使得疗效的估计目标不清晰，甚至模糊既定的试验目的，亟待建立良好的试验设计和分析方法。本项目以RWS设计及其伴发事件相关的处置与分析为研究背景，提出基于群随机的倾向得分C统计量，对RWS样本的全局组间均衡性进行诊断和校正；同时构建非随机缺失、交叉转组、伴随治疗三类伴发事件联合分布的变系数混合模型，着重研究疗效评价的估计目标分析框架和方法、样本含量估计等，以建立RWS伴发事件相关的风险效益评价体系，为RWS提供统计方法学支撑。

真实世界研究RWS中，样本异质性、组间协变量均衡性对干预效果评价带来的统计方法学挑战；其实施过程的便利性也会导致更频繁复杂的伴发事件，使得疗效的估计目标不清晰，亟待建立良好的试验设计和分析方法。本项目以RWS设计及其伴发事件相关的处置与分析为研究背景，提出CR-PSC设计应用路径，对RWS协变量的全局组间均衡性进行诊断和校正；同时构建三类伴发事件联合分布模型，以建立RWS伴发事件相关的估计目标框架和疗效评价方法。主要内容与结果：①提出CR-PSC设计基本思想和算法，模拟探讨PS-C统计量在不同分位数界值设定的灵敏性和稳健性，比较了不同PS方法的C统计量分析组间均衡性的适用性、I类错误控制情况，验证了该设计的实用性和可行性；②针对RWS中常见偏倚，系统梳理组间协变量的单一均衡性诊断指标和全局均衡性诊断指标，模拟研究比较不同暴露与结局关系（线性、非线性、工具变量、冗余变量、小样本、低暴露等）、不同协变量组间均衡性等参数设置下8个均衡性诊断指标，研究发现除L1测度，协变量全局组间均衡性指标对均衡性识别的灵敏度和准确性均高于单一协变量诊断指标，其中PS-C统计量在各参数设置下灵敏性和稳健性均表现优异；③针对多种伴发事件影响下的RWS，理论研究探索数据缺失、交叉转组、伴随治疗等伴发事件联合分布模型和疗效评价分析方法；④探讨了RWS中，基于估计目标Estimand框架下的伴发事件处置策略，研究认为Estimand能够规范前瞻性RWS的设计和分析思路，但在RWS适用性仍需探讨。此外，本研究配套构建了内置算法的“真实世界研究的数据集成与分析系统平台”，重点实现了RWS协变量全局组间均衡性诊断和校正功能，以控制RWS的常见偏倚，提高数据治理质量，并初步形成相关SOP。课题发表相关论文12篇，其中SCI论文3篇，英文期刊1篇，中文核心期刊8篇；获得软件著作权2项。整个项目通过CR-PSC设计的理论和应用研究，有助于推动RWS在临床研究和公共卫生领域应用的规范性、合理性。