中缝背核5-HT神经元中AdipoR1对应激易感性和抑郁行为调控的研究

Depression is one of the most common psychiatric diseases. The dorsal raphe nucleus, which has abundant serotonergic neurons, plays an important role in the pathogenesis of depression and mechanisms of antidepressants. Adiponectin, a protein hormone secreted by adipocytes, has antidepressant-like activity. Our previous study showed that adiponectin receptor 1 (AdipoR1) is specifically expressed in the dorsal raphe nucleus. Based on our preliminary work, the present project will use the Cre-loxP system to achieve the dorsal raphe nucleus tissue specific and serotonergic neuron specific AdipoR1 gene knockout and investigate the role of AdipoR1 in regulating stress susceptibility and depression related behaviors.The effect of AdipoR1 on 5-HT neurotransmitter system and receptor subtypes expression will also be investigated. This project will provide new insights into clinical treatment and pathogenesis of depression.

抑郁症是最常见的精神疾病之一。中缝背核含有丰富的5-HT能神经元，在抑郁症发病机制和抗抑郁机理中发挥重要作用。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，具有抗抑郁样活性。我们前期研究结果显示中缝背核选择性表达脂联素受体1（AdipoR1）。本项目拟在前期工作基础上，利用Cre-LoxP系统实现中缝背核组织特异性和5-HT神经元特异性AdipoR1基因敲除，研究中缝背核和5-HT神经元中AdipoR1对应激易感性和抑郁相关行为的调控作用，并进一步探讨AdipoR1对5-HT神经递质系统重要成分及受体亚型表达的调节，为研究抑郁症的发病机制和临床治疗提供新的思路。

抑郁症是一种发病率较高的、最常见的精神疾病之一。中缝背核含有丰富的5-HT能神经元，在抑郁症发病机制和抗抑郁机理中发挥重要作用。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，具有抗抑郁样活性。本项目对5-HT神经元中脂联素受体1（AdipoR1）在抑郁行为和应激易感性中的作用、对5-HT神经递质含量、5-HT合成酶（TPH2）及5-HT再摄取转运体（SERT）表达的影响以及对抗抑郁药物反应及其性别差异进行了研究。研究结果显示：AdipoR1在中缝背核脑区高表达，并与5-HT神经元标记蛋白TPH2共表达。构建了5-HT神经元特异性AdipoR1敲除小鼠（AdipoR1f/f;ePet-Cre），此小鼠中缝背核脑区AdipoR1 mRNA表达显著降低。5-HT神经元特异性AdipoR1敲除雄鼠产生快感缺失和雌鼠产生行为绝望抑郁表型，并均展现出对应激易感性的增强。AdipoR1敲除雄鼠中缝背核脑区TPH2和投射脑区mPFC和海马5-HT含量明显降低，而雌鼠则没有变化。SERT在AdipoR1敲除雄鼠mPFC和海马中表达显著升高，而仅雌鼠仅在mPFC表达增加。AdipoR1特异性敲除雄鼠对fluoxetine 抗抑郁反应明显增强，而雌鼠则没有影响。AdipoR1特异性敲除雄鼠和雌鼠对desipramine抗抑郁反应则没有影响。最后，我们研究发现慢性不可预知应激诱导的抑郁小鼠中缝背核脑源性神经营养因子BDNF表达显著降低。本项目阐明了雌雄鼠5-HT神经元中AdipoR1对抑郁行为调节和抗抑郁药物反应的不同作用和分子机制，为解释抗抑郁药物临床药效个体和性别差异提供了线索，为开发新型抗抑郁药物提供了理论基础。