基于脑神经核团功能性调节探索乌头汤缓解神经病理性疼痛共痛诱发抑郁的机制

For patients of Neuropathic pain, the quality of life is badly affected by pain induced depression. It is widely believed that the mechanism of depression with pain comorbidity(DPC) exist in the neuroanatomical changes and plasticity of brain nucleus. The discovery and pharmacological studies of medicine which is effective in both pain and depression will do great favor. By our previous studies in SNL model, both the relief of pain and depression are validated in Wu-Tou Decoction(WTD) group. Accordingly, we propose that the regulation of brain nucleus may underpin the pharmacological mechanism of WTD and make studies in this way. Firstly, we aim to detect WTD – targeted brain nucleus by the analysis of molecular markers; secondly, we further aim the clarification of neurons underling the functional changes in WTD-targeted nucleus; thirdly, to verify the participation of the neurons, the behaviors of mice injected with specific agonist/antagonist/antibody w/o WTD are planned to be analyzed. In conclusion, the results of this study can help not only the clarification of the mechanism of DPC, but also the comprehension of Traditional Chinese Prescription and standardization of WTD in clinical application.

痛诱发抑郁，严重影响神经病理性疼痛患者的生存质量。而脑神经核团的结构与功能性改变，构成抑郁与疼痛共病的病理基础。基于此共病机制，寻找在缓解疼痛的同时改善抑郁情绪的药物，进而研究其对痛与抑郁共治的药理机制具重要意义。我们的前期研究发现，乌头汤在提高脊神经结扎模型小鼠机械痛阈值、改善痛诱发抑郁中均有良好的效果。据此，我们假设，乌头汤的药效基础，在于对抑郁与疼痛共病相关的脑神经核团即神经元兴奋性的调节。本项研究建立脊神经结扎模型；根据乌头汤药效特点，对药物靶向神经核团进行动态分析；并结合分子生化、形态学及电生理检测，寻找药物调节神经元兴奋性进而影响神经核团结构与功能的证据；最后，结合脑区显微注射及行为学检测，从分子生化水平探索药理机制。本研究的完成，不仅有助于理解神经病理性疼痛中抑郁与疼痛共病的机制，更为乌头汤这一“痛痹要方”功效的阐述提供科学依据及新的生物学内涵，也有利于指导其临床的合理用药。

“痛共抑郁障碍”严重影响神经病理性疼痛患者的生存状态，是临床治疗面临的瓶颈问题。而脑神经免疫的异常，以及因此导致的脑神经核团功能性连接的异常，被认为是导致“痛共抑郁障碍”发生的关键病机，也是治疗的关键途径。然而目前，“痛共抑郁障碍”的病理机制尚属未知，临床仍缺乏有效的共治药物。.在本研究中，基于乌头汤对神经病理性疼痛模型小鼠“痛共抑郁障碍”明确的治疗效果，展开其药理机制的研究。首先，通过对神经免疫、营养相关的生物标记物的定量检测，将乌头汤在脑内的关键药靶组织锁定在海马CA3区。进一步地，通过海马显微注射的方式，结合行为学检测，明确海马CA3区的神经退行性病变在“痛共抑郁障碍”的形成及维持中具有重要作用；同时，乌头汤对海马CA3区神经免疫、营养的改善与其痛、焦虑、抑郁及认知障碍的共治具有因果关系。更进一步地，从体内、外的角度，结合生化、神经形态及电生理分析，明确乌头汤对海马小胶质细胞的抑制，是其改善海马谷氨酸能神经元兴奋性及可塑性，从而达到“痛共抑郁障碍”共治的关键细胞靶点。进一步的，体内、外研究显示，对于TNFα表达量的调控，被锁定是乌头汤抑制海马小胶质细胞的关键细胞途径。.本研究的完成，提供了完整的证据链，以发现并证实海马小胶质细胞的异常激活在海马损伤、痛共情绪障碍发生中的关键作用；进一步的，通过与一线治疗药物相比较，发现并证实经典名方-乌头汤在痛共情绪障碍治疗中的突出优势，剂量范围及药效特点；从神经免疫的角度，揭示对海马小胶质细胞TNFα表达量的调控，是乌头汤抑制中枢神经免疫，保护神经细胞，进而达到共治的关键药理途径。从而，为乌头汤进一步应用于临床提供了药效及药理方面的证据。