基于中枢炎症小体活化调节探索芍药苷、芍药内酯苷缓解神经病理性疼痛共痛诱发精神障碍的机制

The cause of neuropathic pain (NP) is complex. Pain persistence can induce depression and other mental disorders, but its internal mechanism has not been fully elucidated. There is an urgent need to explore new therapeutic targets. A large number of studies have shown that IL-1β plays a very important role in the development and progression of neuropathic pain comorbidities. And NLRP1 and NLRP3 inflammasomes is an important way to synthesize mature IL-1β. Previous experiments have shown that paeoniflorin and albiflorin had analgesic effects on NP rat models. And the preliminary mechanism was related to the decrease of IL-1β level by inhibition of spinal glial cell activation by two glycosides. Therefore, we hypothesize that the analgesic effect of paeoniflorin and albiflorin is related to the inflammasomes of NLRP1 and NLRP3, and the two glycosides may have the effect of relieving neuropathic pain and pain. To confirm the hypothesis, this study is based on the CCI rat model to observe the effect of paeoniflorin and albiflorin on neuropathic pain and comorbid pain by neurobehavior. And comprehensive use of molecular biology and morphology to in-depth study the similarities and differences of the role of two glycosides, which will contribute to screening potential therapeutic agents for neuropathic pain.

神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）病因复杂，疼痛持续存在可诱发抑郁焦虑等精神障碍，但其内在机制尚未被充分阐明，迫切需要探索新的治疗靶点。大量研究表明IL-1β在神经病理性疼痛共痛精神障碍的发生和发展中起到非常重要的作用，而NLRP1和NLRP3炎症小体是合成成熟IL-1β重要途径。前期实验发现芍药苷和芍药内酯苷具有对NP大鼠模型的镇痛作用，并初步探明其作用机制与两苷抑制脊髓胶质细胞激活降低IL-1β水平有关。因此我们推测芍药苷和芍药内酯苷镇痛作用与调控中枢NLRP1和NLRP3炎症小体相关，两苷可能具有缓解神经病理性疼痛共痛诱发精神障碍的作用。为证实该假说，本课题采用CCI大鼠模型为基础，利用神经行为学来观察芍药苷和芍药内酯苷对神经病理性疼痛共痛精神障碍的作用，并综合利用分子生物学和形态学等方法，深入研究两苷的作用机制异同，为筛选NP的潜在治疗药物提供实验与理论基础。

神经病理性疼痛是一种在全球范围内困扰人类健康的常见健康问题。神经病理性疼痛严重降低了患者的生活质量，神经痛的持续存在还可作为心理上的长期应激源，导致脑功能的持续紊乱及脑结构的逐步损害，使抑郁及焦虑等精神障碍成为神经痛的常见并发症，疼痛和痛情绪障碍之间存在紧密的联系。然而神经病理性疼痛共痛情绪障碍的病因和机制非常复杂，目前未能充分阐明，尚缺乏有效的预防及治疗措施，迫切需要探索新的治疗靶点和方法。本研究以大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤（Chronic constrictive injury，CCI）神经病理性疼痛模型为基础，利用神经行为学来观察赤芍、白芍水提物及其主要化学成分芍药苷和芍药内酯苷对神经病理性疼痛共痛诱发精神障碍的影响，并综合利用分子神经生物学和形态学等方法，深入研究芍药苷和芍药内酯苷的作用机制异同。申请人在本研究中发现赤芍、白芍具有对神经病理性疼痛大鼠模型的镇痛作用，并初步探明两药发挥镇痛作用的主要有效成分为芍药苷和芍药内酯苷，其作用机制与两苷抑制外周神经损伤引起的脊髓NLRP3炎症小体的活化从而降低脊髓背角的炎症反应有关。其中芍药内酯苷还可以明显抑制海马NLRP3炎症小体的活化而对神经病理性疼痛共痛情绪障碍的焦虑抑郁样行为起到全面缓解作用。进一步研究发现两苷对NLRP3炎症小体的抑制作用与其激活Nrf2-Keap1通路调节抗氧化基因的水平，限制ROS水平有关。本研究探索了芍药苷和芍药内酯苷缓解神经病性疼痛共痛焦虑抑郁情绪障碍的作用机制，揭示了赤芍、白芍“止痛”功效的科学内涵和物质基础，一定程度上丰富传统医学关于芍药止痛作用的中医理论，从而为赤芍和白芍临床应用提供一定的实验依据，同时也为筛选神经病理性疼痛的潜在治疗药物提供实验与理论基础。