Actinophyllic Acid类含七元环的复杂多环活性天然产物全合成研究

The bioactivity study of seven-membered ring natural products (Actinophyllic Acid, Ervatamine, Silicine, Eivisine) shows they are inhibition of deacetylase SIRT1, inhibition of adipocyte fatty-acid-binding protein (A-FABP) and antitubercular activity. Gelsemine, a major alkaloid component of Gelsemium sempervirens, was first isolated in 1876. The plant is a Chinese traditional medicines, the extract is the treatment of cancer in clinical drug. [4 +3] cycloaddition is an efficient, simple yet elegant strategy, which was highly concerned about because of the applicability and efficiency in rapid building complex seven-membered ring containing polycyclic skeleton. This project is mainly focusing on the total synthesis of Actinophyllic Acid, Silicine, and Eivisine,as well as the key skeleton of Gelsemine, Gelsedine and Gelsemicine. On the basis of In-depth expansion of our group studies in [4 +3] cycloaddition methodology, we'll achieve facile and efficient building of seven-membered ring polycyclic skeleton by expanding the scope of the series of molecular reactions and achieving intramolecular etherification. Furthermore, the method is applied to the synthesis of core skeleton or total synthesis of above 6 natural products. We'll develop a facile, efficient and widely applied methods in synthesis of various bioactive natural products containing 7-membered rings, which will lay the foundation for the development and application of these compounds.

七元环天然产物Actinophyllic Acid、Ervatamine、Silicine、Eivisine具有良好的生物活性。Gelsemine生物碱的分离植物是中国的传统药物，其提取物是治疗癌症的临床药物。[4+3]环加成在快速构筑含有七元环的多环骨架的广泛适用性和高效性而受到关注。本项目以含有七元环的活性天然产物Actinophyllic Acid及Silicine、Eivisine的全合成，Gelsemine、Gelsedine和Gelsemicine的核心骨架构筑为研究目标，在深入拓展本课题组关于[4+3]环加成方法学研究的基础上，通过拓展该反应适用范围及串联分子内环醚化反应来实现七元环骨架的快速高效构筑。进而将该方法应用到上述6个天然产物的核心骨架构筑或者全合成研究中，开发一条新的高效简洁、适用范围广的合成各类七元环活性天然产物的方法，为该类化合物的开发应用打下基础。

在四年的项目实施期间，我们顺利完成了申请书所提交的研究计划，并在Org. Lett.，J. Org. Chem.，Adv. Synth. Catal.，Org. Biomol. Chem.，RSC Adv.等刊物上发表标注本基金项目资助的论文11篇。取得的研究成果概述如下：.一、 [4 + 3]环加成反应研究：天然产物七元环骨架的构建。.我们通过串联氢胺化/[4 + 3]环加成反应一锅法高效地合成了一系列广泛存在于上述天然产物中的cyclo[b]hexane 骨架。我们也开发了一种含有靛红结构呋喃取代的三级醇与环戊二烯的[4 + 3]环加成反应，高效和立体选择性地合成了一系列[5,7]螺环吲哚结构化合物。这些新的七元环类化合物的合成方法为Gelsemine和Actinophyllic Acid等含有此类骨架的天然产物的合成提供了重要的方法学基础。.二、天然产物murrayazolinine、cyclomahanimbine和murrayazoline的不对称全合成研究。.我们开展了对天然产物murrayazolinine、cyclomahanimbine和murrayazoline的不对称全合成研究，并最终以2-甲基-5-硝基苯酚为起始原料，通过9-10 步反应，分别以 11.7%、8.2% 和 4.7%的总收率完成了天然产物murrayazolinine、cyclomahanimbine和murrayazoline的首次不对称全合成。.三、天然产物capitulactones A-C的不对称全合成研究。.我们开展了对天然产物capitulactones A-C 的全合成研究，从商品化原料出发，通过9-10 步反应，分别以 14.8%、12.7% 和 10.3% 的总收率得到天然产物capitulactones A-C。.四、合成新方法的探索。.在上述研究的基础上，我们也进一步延展和深化了本项目的研究内容，探索了一些高效的合成新方法：主要取得了以下研究成果：发展了TMSCl促进的靛红衍生物的分子内串联环化/卤化反应构建苯并呋喃骨架的方法；发展了串联硫杂-Michael/aldol反应构建螺二氢苯并噻喃骨架的方法，在无金属、温和的条件下合成了一系列螺二氢苯并噻喃类化合物；发展了可见光促进的甘氨酸衍生物与二氢呋喃的脱氢偶联/环化反应构建喹啉并内酯骨架的方法。