维生素D系列活性代谢化合物多样性合成：paricalcitol新路线的设计与研究

本项目开展系列维生素D生物代谢活性化合物和药物的多样性合成研究，该类化合物和药物包括Paricalcitol，Inecalcitol，1a-羟基维生素D2，1a,25-二羟基维生素D2等，它们在调节钙磷平衡，抗肿瘤等多方面表现出了良好的活性和广阔的应用价值。本项目以维生素D2或D3为起始原料，经过1alfa-位的烯丙位氧化、19-位环外双键和侧链的选择性切断、19-位的修饰以及侧链的连片等步骤，通过一条较为通用的合成策略- - 多样性合成来完成这些化合物的全合成，同时也尝试探索更多的多样性合成策略以合成这些化合物。本项目还将开展它们的合成优化，进而富集杂质、合成杂质及异构体，开展它们的活性研究，探索构效关系，开展这类化合物的创新药物研究，为在中国申报新药和该类原料药在国际上推广使用打下基础。

在三年的项目实施期间，我们顺利完成了申请书所提交的研究计划，并在Org. Lett.，Chem. Asian J.，Org. Biomol. Chem.，Synlett.，Tetrahedron Lett.，Synthesis等刊物上发表标注本基金项目资助的论文13篇。取得研究成果概述如下：.一、Paricalcitol的全合成.以维生素D2为起始原料，经过α-位的烯丙位氧化、19-位环外双键和侧链的选择性切断、19-位的修饰以及侧链的连片等共14步反应，完成了Paricalcitol的高效合成。与现有的Paricalcitol的合成方法相比，该合成路线的最大特色是原料维生素D2的母核骨架和大部分手性中心得以保留，原子经济性大大提高，并且减少了反应步骤，降低了操作周期和复杂性。.二、Paricalcitol类似物的合成.在前面Paricalcitol的全合成工作的基础之上，我们以合成Paricalcitol 母核骨架时所得的中间化合物为关键合成砌块，通过简短的路线分别完成了Inecalcitol、1α-羟基维生素D2以及1α, 25-二羟基维生素D2等Paricalcitol类似物的合成。这些Paricalcitol类似物的合成进一步证实了我们合成策略的多样性和实用性。..三、合成新方法的探索及其在活性天然产物全合成中的应用.在上述研究工作的基础上，我们进一步延展和深化了本项目的研究内容，探索了一些高效的合成新方法，并将其应用于一些活性天然产物的全合成之中，主要取得了以下研究成果：以高价碘催化的环醚化反应构筑了一系列二苯并螺环缩酮骨架，并以其为关键反应完成了活性天然产物(±)-γ-Rubromycin的全合成；发展了酸催化的苯丙呋喃型烯丙醇与共轭二烯烃之间的[4+3]环加成反应，并以其为关键反应实现了活性天然产物Frondosin B 和5-epi-Liphagal的简短合成；以金属催化的分子内环化反应为关键反应实现了活性天然产物(±)-δ-Rubromycin的首次全合成；完成了天然产物(+)-coriandrone A 和 B的不对称全合成。