Tetramic Acid类天然产物的仿生合成研究

The naturally occurring tetramic acid type natural products have attracted a great deal of interest because the majority of the compounds isolated to date exhibit some biological function. Representative tetramic acids include Equisetin, Fusarisetin A, Diaporthichalasin and Integramycin. Equisetin, a fungal metabolite isolated from the white mold Fusarium equiseti, exhibits potent antibiotic and HIV inhibitory activity. Fusarisetin A was isolated from a soil fungus, Fusarium sp. FN080326. As a potent inhibitor of acinar morphogenesis, as well as cell migration and invasion without apparent cytotoxicity, it has the potential to become a new antitumor drug. Though chemical synthesis of this type natural products were achieved, there is no strategy base on the biosynthetic pathway reported...We plan to develop a novel strategy to prepare equisetin and fusarisetin A base on the biosynthetic pathway. The key step is Lewis acid promoted cascade reaction including the intramolecular Diels-Alder reaction and epoxide opening attacked by silyl-enol ether.Using similar strategy, we will also explore the biomimetic total synthesis of Diaporthichalasin and Integramycin.Derivatives and analogues of equisetin and fusarisetin A will be prepared base on the above strategy for further biological studies.

Tetramic acid类天然产物是自然界广泛存在，且具有广泛生物活性的化合物。代表性分子包括Equisetin、Fusarisetin A、Diaporthichalasin及Integramycin。Equisetin属于真菌代谢物，具有细胞毒性，抗菌，HIV抑制性等。Fusarisetin A是从真菌代谢物中分离得到。作为有效的腺泡抑制剂，有可能成为新型的治疗癌症的药物先导化合物。针对此类天然产物有相关的化学合成报道，但是迄今为止还没有相关仿生合成报道。..本项目首次开展针对tetramic acid类天然产物的仿生合成研究，实现代表性分子Equisetin和Fusarisetin A的仿生合成，并以此为基础探索Diaporthichalasin 和Integramycin 的仿生合成途径，具有重要的学术意义。为评估和筛选此类天然产物的药用活性奠定了基础，具有潜在应用价值。

2011年韩国的Kim, Osada和 Ahn研究组联合从大田土壤标本的真菌（Fusarium sp. FN080326）代谢物中分离得到了化合物Fusarisetin A。此天然产物是有效的腺泡形成抑制剂，并且具有防止癌细胞扩散的活性。Fusarisetin A属于tetramic acid类天然产物，为了进一步开展此类天然产物的生物活性研究，申请成立了此项目：Tetramic Acid类天然产物的仿生合成研究。主要开展的研究工作包括：针对包括Fusarisetin A 和Equisetin 等天然产物进行高效合成，并合成一系列天然产物类似物，针对癌细胞转移进行生物活性方面的研究。主要取得了以下重要结果：(1) 发展了一条原创而高效的策略完成了Fusarisetin A及生源前体Equisetin的仿生合成；（2）完成了相关天然产物cryptocin的仿生合成；（3）对Fusarisetin A及相关天然产物进行了结构改造，合成了一系列天然产物类似物；（4）针对抑制乳腺癌细胞转移进行了初步的构效关系研究，发现了活性更为显著的类天然产物；（5）系统研究了紫外光促进的电环化反应构筑氢化芴酮结构，并将此方法应用于复杂天然产物的合成中。在此项目的支持下，发表标注基金号的sci论文15篇，其中包括3篇《德国应用化学》等；此项目的开展证实了equisetin和fusarisetin A的生源关系；为tetramic acid类天然产物及类似物的合成提供了有效的合成方案；同时为后续进一步的生物功能和机理研究奠定了基础。