粗榧类二萜天然产物Mannolide B和C的合成及其相关分子的生源合成研究

In this project, the Mannolide B and C, which were isolated from Cephalotaxus mannii Hook f., were studied on synthesis as the lead compounds. These two products possess a new intact C20 diterpenoid skeleton with complex, noble multi-ring system and several stereocentres. This new skeleton could serve as the biosynthetic precursor of Cephalotaxus cephalotane diterpenoids. The designed synthetic strategy utilizes an asymmetric inverse electron-need Diels-Alders reaction of o-quinone as key step to forge two ring systems and four adjacent chiral centres which contain two all-carbon quaternary sterecenters, followed by utilizing C-H functionalization of carboxylic-induced esterification to disclose the total synthesis of Mannolide B and C. After disclosing of Mannolide C, we plan to attach a tertiary chiral hydroxyl group to the middle moiety of Mannolide C skeleton via a key carboxylic-induced C-H functionalization to transfer this product to Mannolide A in a biomimetic manner. And (+)-Harringtonolide can be biosynthesized from Mannolide B through a decarboxylation and dehydration sequence. It is of great significance for these researches on the cephalotaxus diterpenoid natural products of design and synthesis and the biosynthesis pathway.

本项目拟以西双版纳粗榧植物中分离得到的Mannolide B-C为先导化合物进行合成研究， Mannolide B和C具有新颖的多环系多手性中心的完整二萜骨架，是粗榧类环庚三烯酮二萜化合物的生源合成前体化合物。设计采用催化不对称反电子邻苯醌Diels-Alder反应来构筑目标分子中的两个环系及四个相邻的手性中心（其中两个全碳季碳手性中心），再采用羧基诱导的碳氢官能化完成五元内酯环的合成，进而完成Mannolide B和C的全合成；设计采用羧基诱导的碳氢官能化在Mannolide C骨架中心引入三级手性羟基，经仿生转化完成Mannolide A的合成，设计以脱羧和脱氢为关键反应完成Mannolide B到(+)-Harringtonolide的仿生合成转化。此研究对相关粗榧类二萜天然产物的设计与合成及生源合成途径研究具有重要意义。

三尖杉属二萜Mannolides A−C与其它的降碳三尖杉二萜（C18或C19）相比具有新颖独特的1,4-双季碳结构；此外，它们很可能是降碳三尖杉二萜的生源合成前体。本项目以西双版纳粗榧中分离得到的Mannolides A−C为目标分子，拟采用关键的反电子的Diels-Alder反应一步构筑1,4-双季碳结构，对Mannolides A−C进行合成研究。.依据计划书中的合成路线，首先对反电子的Diels-Alder反应构筑1,4-双季碳中心的关键反应进行了模型研究。在模型反应中发现单缩酮的邻苯醌作为反电子的Diels-Alder反应的二烯比邻苯醌有优势，可以避免产生邻苯醌的自聚，从而更好的与而取代的烯烃发生分子间的Diels-Alder反应。然而，据此进行真实底物反应时由于位阻的原因而不能发生，最后通过把分子间的反应调整为分子内顺利发生反电子Diels-Alder反应。在合成单缩酮的邻苯醌底物时，发展了脱羧芳构化构筑多取代邻酚苯甲醚，此化合物随后转化为单缩酮的邻苯醌，在加热的条件下进行分子内反电子的Diels-Alder反应构筑目标分子中的两个环及四个相邻的手性中心。其中的1,4-双季碳中心的相对构型与设计的不符，需要从原来切断二酮和还原烯烃改为切断烯烃和还原二酮来得到所需要的构型。随后，选择性Aldol反应得到构建Mannolides A-C系列分子最为关键的连续五手性中心（其中两个为全碳季碳中心）碗状B/C/D环系，相关研究结果为最后合成目标分子打下了基础。.此研究对采用分子内反电子的Diels-Alder反应构筑目标分子中的两个环及四个相邻的手性中心（其中两个为全碳季碳）；对具有1,4-双季碳中心的天然产物合成具有一定的借鉴作用，同时对相关三尖杉二萜天然产物的设计与合成及生源合成途径研究具有重要意义。