基于代谢组学的肿瘤标志物稳定识别新方法研究及实验验证

The necessity of a better understanding about tumor biology for more effective drug research and clinical treatment has attracted tremendous interests in biomarker discovery. In parallel with the rapid advancement and clinical adoption of OMICs technologies, an ever increasing collection of data offers an unprecedented opportunity for target discovery, drug sensitivity and pathogenic mechanism. Compared to other OMICs technologies, metabolomics is capable of discriminating various tumor pathological stages with better accuracy. Although metabolic markers have great potential in tumor pathogenesis, diagnosis and prognosis, their consistent identification by traditional bioinformatics tools is a great challenge due to noises arising from measurement variability and sample differences. In our proposal, a new signature selection method to stabilize marker identification will be investigated, which will further be experimentally validated by clinical data. This research shall develop a method by incorporating multistep consensus ranking of various signature selection algorithms and multiple random samplings. This novel research in discovering metabolic markers of invasive pituitary adenomas (IPA) could not only validate the method but also substantially enhance the accurate understanding of IPA development and safe and convenient diagnosis. In conclusion, this interdisciplinary project proposes an integrative research on methodology construction, experimental validation and clinical application, which presents a novel strategy in tumor metabolic marker discovery.

发现肿瘤生物标志物是生物医药领域的前沿研究热点，基于组学技术的标志物识别对新药靶的发现、药物敏感性和致病机理的研究都具有关键作用。相比其它组学，代谢组学标志物能够更加准确地反映肿瘤的发生发展状态，因此能够被应用于肿瘤的诊断、治疗和机理研究。然而，传统的代谢标志物识别方法存在稳定性过低的问题，不同研究的筛选结果过分依赖于对预处理策略、抽样方式和特征识别方法的选择，严重限制了其在临床中的应用前景。本项目拟基于项目组的前期研究成果，以整合新型多元统计策略为核心，开创性地引入排名稳定性的多步评价法则，提出并成功构建出一套新型的稳定识别肿瘤代谢标志物的理论方法，并开展对所构建新方法的实验验证。项目的完成将为肿瘤的临床诊断和预后评估创建标志物发现的新手段，为揭示肿瘤的复杂病理机制提供重要的科学依据。综上所述，本项目从方法的源头创新到实验验证逐步展开，是一项典型的交叉学科创新研究。

基于组学技术发现肿瘤生物标志物是生物医药领域的前沿研究热点。然而，传统的标志物识别方法存在稳定性过低的问题，不同研究的筛选结果过分依赖于对预处理策略、抽样方式和特征识别方法的选择，严重限制了其在临床中的应用前景。针对这一问题，本研究首先结合临床样本构建了基于质谱技术的肿瘤组学大数据体系，完成了对肿瘤代谢物体内ADME过程的全面、全方位刻画。基于构建的数据体系，发展了一系列优化全链条组学数据处理流程的人工智能新方法，大幅提升了肿瘤标志物识别的准确度、可重复性和稳定性。然后，将计算方法应用于发现侵袭性垂体瘤的代谢标志物，揭示了垂体腺瘤发生发展的分子机制并成功开发了诊疗关键技术。最后，构建了实现代谢组学数据处理与优化和肿瘤代谢标志物稳定识别的在线公共服务平台。本研究按照申报书原定计划进展并顺利实施，完成了预期研究成果。项目在执行期间，共培养了博士9名（5名已毕业），硕士10名（6名已毕业），在《Nature Protocols》、《Nucleic Acids Research》等重要的国际学术期刊上发表了SCI论文53篇（皆以本项目负责人朱峰教授为通讯作者），其中13篇入选了ESI高被引论文，4篇为封面论文，获批软件著作权5项。综上所述，本项目的实施在数据体系构建、智能算法开发、组学数据分析、临床应用研究等诸多方向上都取得了创新成果，无论从所解决的基础生物学还是临床应用问题上来说，都将对肿瘤标志物发现研究起到积极的推动作用。