三靶标抗抑郁活性分子虚拟筛选方法研究

Major depression is a severe mental disorder which can lead to substantial impairments in an individual's ability to take care of his or her everyday responsibilities or even suicide. In the past five decades, a lot of drugs have been developed for treating major depression. However, there is still room before faster, safer and more sensitive antidepressant being marketed. Recently, drug design at network/system level has become the hot spot, and triple target antidepressants have accumulated much attention because they are capable of suppressing major depression related signaling pathways. In this work, we aim at developing a set of virtual screening methods for discovering large-scale and high-throughput novel triple-target antidepressant hits. Compared to the conventional methods, our methods is expected to be able to discover ture antidepressants with low false hit rate and identify less hits of undesired effects. Therefore, the methods proposed in this reseach is expected to be able to actively facilite the development of next generation antidepressants.

抑郁症作为全球最普遍的精神疾病，已对我国的国民健康造成了严重影响，并引起了广泛的关注。过去五十年间，对抗抑郁药物的研究已经取得了许多进展，但现有药物在见效时间、安全性和患者敏感性方面仍然有待提高。近年来，系统生物/药物学已经成为了研究热点。研究表明，三靶抗抑郁药物可有效抑制抑郁症复杂的网络发病机理，因此对这类药物的研究正在快速升温。为了大规模、高通量地筛选新型三靶标活性分子来作为抗抑郁药物设计的候选分子，本研究提出从计算机辅助药物设计角度，建立一套可靠的虚拟筛选方法。相较已报道的虚拟筛选方法，这套方法将不仅可以有效控制高通量筛选的假阳性率，还能从所得的筛选结果中进一步筛查副作用风险较低的活性分子。因此，本研究所提出的方法，无论从方法学还是所解决的具体药物化学问题上来说，都将对抗抑郁药物研究和开发起到积极的推动作用。

抑郁症已经成为全球最普遍的精神疾病之一。然而，已上市抗抑郁药物普遍存在见效慢、安全性低和患者敏感性不高等问题。研究表明，多靶点抗抑郁药物可以有效抑制抑郁症复杂的网络发病机理，并已成为抑郁症研究的前沿热点。本研究首先通过对抗抑郁药物临床研究现状的详细调研，结合系统生物学和计算机辅助药物设计的方法，确定了两组抗抑郁多靶点组合。然后，基于这两组多靶点组合构建了新型的多靶点低假阳性高通量虚拟筛选方法。该方法在保证对活性分子较高预测准确率的前提下，能极大降低假阳性的预测结果，并最终帮助我们发现了63个新型类药三靶点抗抑郁活性先导化合物。通过构建用于测定三靶点抗抑郁药理活性的细胞模型，本团队计划将本项目进一步拓展至对候选药物药理活性的实验测定，为发现新型候选药物打下基础。本研究按照申报书原定计划开展并顺利实施，取得了预期研究成果。项目在执行期间共培养博士1名，硕士3名（其中1名已毕业），已发表SCI论文5篇，其中二区论文4篇，四区论文1篇，并有3篇论文即将投稿。综上所述，此项研究所构建的新型高通量虚拟筛选方法和储备的多靶点抗抑郁先导化合物骨架，将从方法构建和药物设计两个方面对抗抑郁新药的开发起到积极的推动作用。