一叶萩型生物碱抑制NMDA受体活性的立体选择性研究

NMDA受体是重要的神经药物靶标，该受体的拮抗剂可用于防治缺血或缺氧性脑损伤及某些神经退行性疾病诱发的神经组织功能障碍，在治疗中风、癫痫、神经退行性疾病等方面具有广阔的临床应用前景。我们在前期工作中对大戟科白饭树属植物一叶萩中含有的一叶萩型生物碱类化合物进行了系统的研究，首次发现天然来源的该类化合物存在外消旋现象，活性结果显示，该类化合物可显著地抑制NMDA受体的活性并呈现出明显的立体选择性。本项目拟在前期工作基础上，进一步对白饭树属植物白饭树和聚花白饭树中的一叶萩型生物碱类成分进行分离和鉴定，重点对其中的对映异构体进行手性拆分，并评价和研究该类化合物抑制NMDA受体的生物活性、作用位点及立体选择性规律，为研究和开发选择性高、亲和力强的NMDA受体拮抗剂类神经保护药物提供科学依据。

本项目在前期工作基础上，对两种大戟科白饭树属植物白饭树和聚花白饭树的生物碱类成分进行了系统研究，并取得了以下研究进展：(1)从两种植物中共分离鉴定了生物碱类成分80余个，其中新化合物44个，包括7种新骨架类型的生物碱。首次从自然界中发现了一系列具有新骨架结构的一叶萩型生物碱四聚体及三聚体；首次发现了1个具有高度对称骨架结构的一叶萩型生物碱二聚体；首次发现了3个具异噁唑啉环结构片段的一叶萩型生物碱，其中2个化合物为一对具独特的鸟笼状骨架结构的一叶萩型生物碱。(2)对一叶萩型生物碱类化合物的手性分离条件进行了探索，并成功实现了3对外消旋生物碱的手性分离。(3)在化学成分研究基础上，对部分新骨架生物碱的生物合成途径进行了探讨。(4)对分离得到的一系列一叶萩型生物碱类成分进行了与中枢神经系统相关的活性测试，包括对NMDA受体的调控作用及对神经元分化的影响，部分生物碱类化合物显示出明显的活性，并首次发现该类化合物的神经生物活性与其骨架结构密切相关。本项目研究成果已发表研究论文5篇(其中SCI收录论文4篇)，依托本项目已培养博士研究生1名。