番石榴叶中杂萜类化合物抑制血管新生的作用机制和构效关系研究

肿瘤的生长、浸润和转移均依赖于新生血管的生成。血管新生抑制剂因可通过抑制肿瘤血管新生，阻断肿瘤细胞的血供，特异性地控制肿瘤的生长、发展和转移，已成为抗肿瘤药物研发的重要方向之一。血管新生过程受多种因子的正负调控，其中VEGF/VEGFR通路在肿瘤血管新生过程中起关键作用，是血管新生抑制剂类抗肿瘤药物的重要靶标。我们在前期工作中，从番石榴叶中分离鉴定了多种具有独特骨架结构的杂萜类成分(其中2个为新骨架化合物)；活性结果显示，该类化合物可显著地抑制鸡胚尿囊血管的新生，且毒性较小，初步的作用机制研究提示该类成分抑制血管新生与VEGF/VEGFR通路有关。本项目拟在前期工作基础上，进一步对番石榴叶中的杂萜类化合物进行系统分离，评价和研究该类成分抑制血管新生的生物活性、作用机制及构效关系，为研究和开发选择性高、毒副作用小的血管新生抑制剂类抗肿瘤药物提供科学依据。

本项目在前期工作基础上，对两种桃金娘科药用植物番石榴和大叶桉中的杂萜类成分进行了系统研究，并取得了以下研究进展：(1)从两种植物中共分离鉴定了46个化合物，其中新化合物33个，包括14个新骨架化合物。首次从自然界中发现了一系列具有单萜结构片段的新骨架番石榴杂萜类化合物；首次发现了1个具新颖连接方式的新骨架番石榴杂萜类化合物；首次发现了2个连有罕见的L-半乳糖结构片段的新骨架间苯三酚糖苷类化合物。(2)在化学成分研究基础上，特别是基于一些关键生物合成前体的发现，对番石榴杂萜类化合物的生物合成途径进行了探讨。(3)对分离得到的一系列化合物进行了抑制肿瘤细胞增殖及抑制血管新生相关的生物活性测试，部分从番石榴叶中分离得到的杂萜类化合物显示出一定的抗肿瘤活性，并首次发现该类成分结构中含有的萜类片段类型(倍半萜或单萜)以及萜类片段与3,5-diformyl-benzylphloroglucinol片段骈合的位点及立体构型，对该类成分的抗肿瘤活性有重要影响。通过本项目的研究，已在Org lett、Chem Eur J等国际期刊发表SCI收录论文10篇，获授权发明专利2项，依托本项目已培养博士生2人、硕士生4人、博士后1人。