单细胞数据的多尺度统计建模与分析

Disordered cell fate will disrupt gene regulation and even induce major diseases. Exploring the mechanism of cell fate decision is crucial for mapping the human cell, which is a challenging scientific problem to be solved urgently in the field of life science. The advances in sequencing technology make it possible to obtain single-cell sequencing data, which provides unprecedented data support for quantitative analysis of cell fate. This project intends to model multi-resolution dynamic gene regulation networks with the combination of macroscopic and microscopic aspects. We will focus on how to reconstruct the dynamic cell lineage, how to develop efficient multi-network joint modeling algorithm, and how to quantitatively analyze the cell fate decision mechanism. Based on the combination of data-driven and driven model, we will propose a new approach for the dynamic evolution of multi-network, difference analysis and dynamic discovery of cell fate decision analysis. Therefore, the present project not only provides an efficient and available quantitative tool for the deep analysis of the cell development essence, but also has great significance for the further analysis of the pathogenesis of complex diseases.

细胞命运紊乱抉择将扰乱基因调控关系甚至诱发重大疾病。为此，探究细胞命运抉择机制对绘制人类细胞图谱至关重要，也是生命科学领域亟待解决的前沿科学问题。测序技术的进步使得可以方便地获取单细胞转录组数据，这为定量解析细胞命运提供了史无前例的数据支撑。针对传统研究没有充分考虑细胞发育多尺度特性等问题，本项目拟探索融合细胞通讯网络和融合宏、微观尺度的动态基因调控网络的建模方案，重点研究如何重构动态细胞谱系树、如何开发高效的多网络联合建模有效算法及如何定量解析细胞命运机制等问题。基于数据驱动与模型驱动相结合的模式，我们将提出多网络的动态演化、差异性统计分析和解析细胞命运抉择的新思路。因此，本项目的研究将为深层解析细胞发育本质提供高效可行的量化工具，对进一步解析复杂疾病发病机理具有重要意义。

单细胞转录组数据为定量解析细胞命运提供了有力的数据支撑，本项目拟探索融和细胞多层次动态基因调控网络的建模方案，基于数据驱动和模与模型驱动相结合和网络分析方法，重点研究如何开发高效的多网络联合建模有效算法，解析细胞命运机制等问题。..按照项目计划，我们主要进行了五个方面的研究：.1. 总结和讨论了单细胞数据的深度聚类方法，包括相关数据库，实验代码，算法对比，实验结果分析等；.2. 提出了同时考虑基因和细胞相似性关联的单细胞数据的填补方案，有效区分数据中的区分真实未表达零值和技术零值，实现对技术零值的填补并保持真实的未表达零值不变；.3. 提出了基于对比学习的单细胞聚类算法scNAME. 该方法将随机Mask任务和邻域对比任务与自编码器相结合，有效挖掘细胞内蕴结构关系，能够有效加强稀有细胞聚类的检测；.4.提出了两种模态的单细胞数据融合方法scCTClust, 该方法对两种模态数据分别采用自编码器降维到低维隐空间，然后隐空间上采用典型相关分析方法以给出最佳加权方法融合两种模态数据，有助于提高聚类效果。.5. 我们利用差异网络分析方法，整合组织特异的癌症之间的差异信息及患病和正常样本之间的差异信息，对泛癌症驱动基因的进行预测。..按照天元项目规定，项目邀请合作申请人朱媛副教授到北京大学数学学院访问交流，毕业博士研究生3名，参与课题研究生6名。共发表项目标注论文6篇，其中SCI论文4篇，EI论文2篇。线上参加国际会议2人次，总体上超额完成原定计划的研究内容和研究目标。