基因调控网络的鲁棒结构干预研究

One major aim of genomics is how to effectively affect the running of biological systems and leads it to the desirable direction. based on boolean models, there exists two kinds of intervention strategies:external intervention and structral intervention. the former has been studied extensively while its application only limits to a few genes because of the limitation of matrix computation. on the other hand, the current study neglect the incompleteness of inferred models. In this project, we intend to study the strcutral intervention problems based on the following workflow. The structure strategy is designed based on the inferred models from data D, then it is applied to the real model. in order to overcome the limitations of matrix computation, we will study theory of boolean function perturbation which will changes the basin of attraction. our final aim is that the intervention methods can be applied to models with 100 gene. We believe this study will build a solid foundation for treatment of diseases and the designning of target for drugs.

基因组学研究的一个主要的目的就是如何有效地的干预系统，使得系统超人们期望的方向演化。目前，在布尔网络模型的框架下，基因调控网络干预的方式主要分为：外部干预和结构干预。前者近年来研究最多，但其缺点是受限于以稳态分布为基础的矩阵运算，干预的研究规模仅限于十几个基因，无法应用于大规模的网络。此外，目前的研究大部分都是假设系统模型已知的情况，而没有考虑预测网络的不完整性。结构干预至今研究很少，本项目拟从数据到预测网络，然后基于预测网络设计干预策略最后应用于实际模型的框架，开展以布尔函数扰动为基础的改变吸引域结构的外部干预研究，从而避免稳态分布分析方法的局限，这方面的干预研究将有望将网络规模从15提高到100个左右的基因。本项目的研究将会对疾病治疗和药物靶点的设计奠定理论基础。

布尔网络是基因调控网络的一种最简单最基本的模型，它将基因的表达状态简化为高表达（1）和低表达（0）二种状态。通过基因间的布尔逻辑函数描述基因之间的相互作用。通过该模型可以研究对基因调控网络的动态行为，系统干预等科学问题，为疾病的治疗和药物靶点的确定奠定基础。.围绕基于布尔网络的基因调控网络的干预问题，本项目主要研究了以下几个方面：（1）基因调控网络的布尔函数的泛化及可能的稳定性函数集合，我们发现互信息的相关性具有最好的预测结果；在布尔网络的吸引子的确定算法方面，我们提出了一种基于布尔网络规约的启发式快速算法，该方法可以快速识别100个基因网络的单吸引子；在最优位干预确定方面，我们提出表基于网络状态空间更新的快速确定算法和净吸引域变化方法，可以快速识别25个基因网络的最有一位干预；我们借鉴通信系统中关于“信息量”的定义方法研究了复杂信息网络的稳定性及脆弱性影响因素，提出了改进的适用于有向加权网络的节点重要性评估方法。我们发现网络安全集体防御行动的全局同步稳定和局部同步稳定呈负相关关系。在癌症先关重要通路的识别问题方面，我们发现基因重要性、特异性以及相互作用强度对癌症相关重要通路的识别的影响；我们提出了基于功能相似性的疾病相关miRNA的识别算法以及基于高斯分布模型的个性化标志物的确定方法，结果表明这些个性化标志物不仅对于癌症亚型的分类具有重要作用，而且有可能应用于亚型药物的选择。.以上这些研究涉及到基因之间的调控关系、干预影响、系统的动态行为、癌症重要通路、复杂网络的稳定性及癌症标志物的确定。这些研究均以基因调控网络为核心，探讨了基因调控系统与疾病发生发展的关系，必将对疾病的诊断和治疗起到积极的促进作用。