ATRX综合征蛋白及相关复合物的结构与功能研究

Alpha Thalassemia/Mental Retardation, X-linked (ATRX) is an important epigenetic regulator of ~2500 residues in size,characteristic of chromatin remodelling and transcriptional control at heterochromatic regions. ATRX is the key etiologic factor for ATR-X syndrome, a human congenital disease whose clinical manifestations are alpha-thalassemia and mental retardation. In addition, recent studies showed that ATRX plays critical roles in many cellular processes or diseases, including X-chromosome inactivation, stem cell pluripotency and differentiation, viral infection and latency, as well as cancer genesis and progression. To date,the structural basis for ATRX function remains largely unexplored. In this project, we plan to apply X-ray crystallography, in combination with other biochemical or cellular functional assays, to study the structure and function of ATRX and its complex with binding partners such as histones, non-histone chromatin regulators and DNA/RNA tandem repeats. We anticipate that our work shall provide critical molecular insights into ATRX function in development, stell cell, viral infection, cancer and ATR-X syndrome. This work will also pave the way for developing new smalll molecular compounds for therapeutic intervention of human diseases involving ATRX dysfunction.

X连锁α地中海贫血/智能发育迟滞蛋白（ATRX）是一个大小约为2500残基的表观遗传调控因子，具有重要的异染色质靶向的染色质重塑及转录调控等功能。近年来人们发现ATRX不仅是人类先天性遗传病ATRX综合征的关键病因蛋白，而且在X染色质抑活、干细胞多能性维持与分化，病毒感染和潜伏，以及癌症发生等过程中起着重要作用。目前ATRX及其相关复合物的结构生物学研究仍十分欠缺。本项目计划以蛋白质晶体学为主要手段，与各种生物化学及细胞生物学功能分析相结合，开展ATRX蛋白自身，及其与组蛋白、染色质调控蛋白、和串联重复核酸序列等复合物的结构与功能研究。我们期望通过本研究，在分子水平上阐明ATRX在发育、干细胞、病毒感染、癌症以及ATRX综合征等正常或病理过程发挥作用的机制， 并为ATRX靶向的小分子药物的开发奠定坚实基础。

连锁α地中海贫血/智能发育迟滞蛋白（ATRX）是一个重要的表观遗传调控因子，具有异染色质靶向的染色质重塑及转录调控等功能。近年来人们发现ATRX不仅是人类先天性遗传病ATRX综合征的关键病因蛋白，而且在X染色质抑活、干细胞多能性维持与分化，病毒感染与潜伏，以及癌症发生等过程中起着重要作用。.目前ATRX及其相关复合物的结构生物学研究仍然十分欠缺。本项目以蛋白质晶体学为主要手段，与各种生物化学以及细胞生物学功能分析相结合，开展了ATRX蛋白自身，及其与组蛋白、染色质调控蛋白和串联重复核酸序列等复合物的结构与功能研究。.项目资助期间，我们围绕ATRX蛋白的结构功能关系，发表了研究型论文4篇、综述性论文2篇、科学著作2篇；关于Daxx复合物参与病毒感染和潜伏的结构功能研究的论文正在投稿中。.2015年发表的PNAS论文中，首次证明ATRX在中枢神经系统中识别组合型组蛋白修饰 H3K9me3S10ph，以及这种“容忍性”识别在活化的神经细胞中对于维持异染色质结构的稳定的重要性。2015年发表的Molecular Cell论文中，ADD结构域的分子改造体现了基于结构的“阅读器”改造在表观遗传学研究中的工具性作用，具有重要方法论价值。于2015年发表在Nature Communication上的研究工作发现了一种存在于芳香笼口袋与修饰赖氨酸之间的不同于典型的‘cation-π’相互作用的识别模式，为新型的药物设计提供新的思路。于2014年发表的关于化学全合成的方法合成修饰的组蛋白的文章为正在进行的ATRX发挥染色质重塑因子的活力机制研究提供了必备的条件。即将发表的论文阐明Daxx-ATRX、Daxx-pp71相互作用的细节，对于病毒蛋白pp71靶向的抑制剂研究提供了实验依据。