慢性HBV感染中HBsAg消失超级应答者的宿主遗传机制研究

慢性HBV感染患者血清中HBsAg的消失是慢性乙型肝炎(CHB)自然康复和临床治愈的理想目标，但发生率很低，故成为当前治疗难题。部分慢性HBV感染者可自发性或在抗病毒治疗后HBsAg消失，称之为慢性HBV感染HBsAg消失超级应答者（super respondors ），其机制远未阐明。临床和流行病学证据提示宿主的遗传特征可能在启动超级应答从而致使HBsAg消失的机制中发挥关键作用。本研究拟采用高通量的全基因组（high-throughput genomics）表达谱芯片分析技术鉴定出与慢性持续性HBV感染HBsAg消失超级应答机制的相关基因，然后采用基于病例对照的单核苷酸多态性（SNP）遗传关联研究和功能验证，鉴定出参与慢性HBV感染HBsAg消失超级应答机制的基因和位点，以期深入认识宿主的遗传特征在慢性HBV感染HBsAg消失超级应答机制中的功能和作用。

为了筛查影响慢性HBV感染HBsAg消失超级应答的基因和单核苷酸多态性位点，鉴定候选基因和阳性关联单核苷酸多态性位点在HBV感染中的作用，按照项目计划书，我们收集了HBsAg超级应答患者和无应答患者作为研究对象，采用病例对照关联研究策略研究了人类白细胞抗原二类分子的基因多态性与HBV表面抗原消失的关系..我们的主要研究结果有：①HLA-DP基因rs3077 和 rs9277535的AA基因型与慢性HBV感染HBsAg消失显著关联(rs3077: P= 0.0017, OR=0.29, 95%CI =0.13-0.62; for rs9277535, P= 0.0004, OR =0.26, 95%CI =0.12-0.54)。②HLA-DP基因rs3077 和 rs9277535的A等位与慢性HBV感染HBsAg消失显著关联(rs3077: OR = 0.57, 95%CI=0.44-0.75; rs9277535: OR =0.56, 95%CI= 0.47-0.63)。③ HLA-DR*04 等位(OR = 0.72, 95% CI 0.60–0.85) 和DR*13 等位(OR = 0.27, 95% CI 0.19–0.37) 与慢性HBV感染HBsAg消失显著关联,而 HLA-DR*03等位 (OR = 1.47, 95% CI 1.16–1.87)和DR*07 等位(OR = 1.59, 95% CI 1.24–2.03) 携带者则显著的与慢性HBV持续感染相关。④HLA-DR*01等位则只在中国汉族人群中与慢性HBV感染HBsAg消失显著关联(OR = 0.48, 95%CI 0.26–0.86)，在其他种族人群中未发现明显关联 (P = 0.191) 。.总之，我们的研究结果在人群和遗传流行病学水平证实HLA-DP和HLA-DR基因多态性与慢性HBV感染HBsAg消失超级应答机制密切相关，为临床指导治疗预警提供了潜在的分子靶标，为进一步揭示慢性HBV感染HBsAg消失超级应答机制奠定了基础。