HBsAg突变对病毒感染传播及宿主固有免疫应答的影响及机制研究

Hepatitis B surface antigen (HBsAg) has presented as an important marker for hepatitis B virus (HBV) infection since it was discovered. Serum HBsAg detection shows significant role for HBV diagnos and prediction of a response to antiviral therapy. Due to the high spontaneous error rate of its reverse transcriptase, HBV variants are continuously selected during the course of infection under different pressure factors. Some variants can inhibit viral replication, secration and infection ability, which could impact viral fitness. The question is how do these variants can survive from the host or be selected from the quasispecies. We guess that the wild type virus can complement the secretion and infection for the variants, and the variants could inhibit innate immune response to increase population fitness. Thus, the purpose of this project is to identify some interesting HBsAg substitutions, study the impact and mechanism of these variants on viral replication, secretion, infection and innate immune response. Our preliminary data showed some new identified substitutions, such as sE2G, sL21R, sC69*, sL95W and sL98V. These variants could inhibit viral replicaiton, secretion and infection, which showed important clue for further study.

乙肝表面抗原（HBsAg）自被发现以来，就作为乙型肝炎病毒（HBV）感染的重要标志物。血清HBsAg检测在HBV感染诊断及抗病毒治疗疗效判断等具有重要意义。HBV是易变异病毒，一些突变株对病毒复制、分泌和感染有抑制作用，对临床检测影响较大，也不利于病毒生存。它们是如何被筛选出来或者如何生存的？我们假设突变株的复制分泌能力得到野生株帮助而恢复，突变株可以通过抑制宿主固有免疫应答使整个病毒群体逃逸宿主免疫而生存。本课题研究目的是从临床鉴定一些HBsAg突变株，研究其对病毒复制、分泌和感染性影响，以及对固有免疫应答的影响及机制，以期回答这些变异株是如何生存的生物学问题。我们的前期工作研究新发现了一些HBsAg突变如：sE2G、sL21R、sC69*、sL95W和sL98V等，对病毒复制、分泌和感染（sC69） 有抑制作用，为后期进一步研究奠定了基础。

乙型肝炎病毒（HBV）突变是HBV与宿主相互作用的重要生存方式。本课题以HBsAg突变为主要研究对象，研究新突变对HBV的影响及检测诊断方面的影响。本课题在未经治疗的慢乙肝患者的血清中发现系列HBsAg突变如（sC69*）。体外研究发现，sC69*突变抑制HBV的复制、分泌及感染性，但是sC69*突变可被野生型拯救恢复其感染性，同时sC69*还可抑制宿主的固有免疫反应，从而帮助HBV群体逃逸宿主免疫反应提高其生存能力。同时，构建了HBV/HCV共感染细胞模型，优化了HBV感染条件，发现matrigel可以提高HBV感染效率，为病毒与宿主研究提供基础。另外，新冠疫情间参与新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的研究，发现乳清蛋白具有广泛抑制冠状病毒（包含SARS-CoV-2)的作用，同时发现甘草三萜化合物可抑制SARS-CoV-2的复制，为研发新药提供了新的线索和基础。