发展先导化合物结构的自动优化方法及其应用

基于靶标结构的药物设计是当代药物设计中的主流，目前应用较多的方法有虚拟筛选和从头设计两大类。从头设计方法原则上不受已知化合物结构类型的限制，既可以用于先导化合物的优化设计，也可以用于生成全新先导化合物，但是在使用中可能存在组合爆炸、可合成性低等问题。本申请项目计划发展一种与传统的从头设计方法不同的对先导化合物进行优化设计的程序方法AT&T。该方法可以根据靶标分子结合部位的三维结构信息实现对先导化合物结构的合理剪裁，并利用虚拟筛选的结果选取合适的分子片段进行嫁接等操作，最终得到完整的高成药性的设计方案。我们计划将AT&T发展为实用化的软件，预计该方法在实践应用中可以与从头设计方法互补，并与虚拟筛选方法共同构成基于靶标结构的药物分子设计的完整解决方案。我们并将在Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂设计中应用AT&T方法，希望能够实现全新先导化合物的发现以及对现有先导化合物的优化。

本项目旨在发展一种与传统从头设计方法不同的对先导化合物结构进行优化设计的程序方法（Automatic Tailoring and Transplantation, AT&T）。为了实现这一目的，我们设计算法可以根据靶标结合部位的结构特征实现对先导化合物结构的合理剪裁，并利用任意化合物库的虚拟筛选结果选取合适的分子片段进行嫁接等操作，从而最终形成完整的分子设计方案。我们的算法不仅可以对指定的先导化合物进行结构优化设计，也可以实现先导化合物分子的从头设计功能。与传统的基于片段生长的药物分子自动设计方法相比，我们的方法无须使用人为定义的片段库，得到的分子设计方案成药性更强，而且利用化合物库虚拟筛选的结果进行分子结构操作，拓展了虚拟筛选的用途。..我们选择细胞凋亡调控因子Bcl-2家族蛋白等体系，作为AT&T方法在设计蛋白-蛋白相互作用抑制剂方面的具体应用实例。为此我们发展了挖掘蛋白-蛋白相互界面上氨基酸残基特征作用簇的算法，并以此为基础利用AT&T方法拼接合适的分子片段，形成完整的分子设计方案。我们针对Bcl-2家族蛋白采用这种方法设计并合成了四大类81种化合物，其中相当一部分化合物可以与靶蛋白结合，活性最高者对Mcl-1蛋白的Ki值达到0.18 μM，验证了我们方法的实际效果。..本课题所取得的成果累计已经获得计算机软件著作权3项，并在知名国际期刊上发表通讯作者论文5篇，比较圆满地实现了预定的各项研究目标。我们已经将AT&T算法编制成实用的计算机软件，即将在相关论文发表之后向世界范围公开发布。